Malattia emolitica nei neonati

Nell’uomo ci sono numerosi polimorfismi di proteine di membrana dei globuli rossi. Il sistema principale, il più rappresentato dal punto di vista numerico è il sistema AB0, il secondo è il sistema Rh.

  • AB0: sulla superficie dei globuli rossi sono presenti degli oligosaccaridi, degli zuccheri, i quali sono anche presenti in maniera analoga su una serie di batteri.

Questi oligosaccaridi derivano da un precursore oligosaccaridico comune a cui un enzima, chiamato enzima H, attacca una molecola di fucosio all’estremità del precursore. Gli ultimi due zuccheri di questo precursore sono una N-acetilgalattosamina ed un galattosio, l’enzima H agisce sull’ultimo galattosio e attacca il fucosio.


Forma così l’antigene H. Poi ci sono altri due enzimi, l’enzima A e l’enzima B, i quali terminano, quando ci sono, la formazione degli oligosaccaridi.

Gli individui che posseggono l’enzima A attaccano una N-acetilgalattosamina al galattosio terminale formando l’antigene A. Chi possiede l’enzima B forma invece l’antigene B, attaccando un’altra molecola di galattosio al galattosio terminale. L’antigene H si forma in quasi tutte le persone, poi mediante l’intervento dell’enzima A o dell’enzima B si arriva ad avere gli antigeni dei gruppi sanguigni.

Si possono avere anche entrambi gli enzimi, a dare il fenotipo AB, oppure possono mancare sia l’enzima A che il B: in tal caso si ha il fenotipo 0.

Per il fatto che questi oligosaccaridi sono presenti sulla superficie di molti batteri, che colonizzano l’intestino fin dalla nascita, i neonati, appena vengono colonizzati, cominciano a produrre gli anticorpi contro questi oligosaccaridi (i linfociti B sono ancora molto immaturi, del tipo B1, non hanno bisogno di help da parte dei linfociti T e fanno solo le IgM, ad affinità abbastanza bassa e non cambiano nel corso della vita). L’individuo sarà tollerante nei confronti degli oligosaccaridi del suoi eritrociti, e produrrà le Ig contro gli altri tipi di oligosaccaridi. Chi ha il gruppo sanguigno A farà gli anticorpi anti-B, chi è di gruppo B farà gli anticorpi anti-A, chi è di gruppo 0 farà gli anticorpi contro entrambi gli antigeni e chi è di gruppo AB non farà gli anticorpi contro il sistema AB0.

A un fenotipo a cui possono corrispondere diversi genotipi, ovvero se una persona è di gruppo A, può essere genotipicamente sia AA od A0, omozigote od eterozigote. Un fenotipo di gruppo B può avere un genotipo BB o B0, un fenotipo 0 deve essere per forza 00, mentre un fenotipo AB corrisponde ad un genotipo AB.

Questi antigeni, oltre che sui globuli rossi, si trovano anche sugli endoteli vascolari.

 

  • Fattore Rh

Rh è una famiglia di proteine espresse sugli eritrociti, che racchiude gli antigeni C, D ed E. L’antigene fondamentale è il D, quello che indica la presenza del fattore Rh, chi ha un genotipo Dd o DD esprime il fattore Rh (è Rh+), gli individui dd che non lo esprimono sono invece Rh-.
Le persone Rh+ sono circa l’85 % nella razza caucasica.
Il fattore Rh può dare delle patologie, in quanto l’organismo può produrre gli anticorpi anti-Rh.

Se una madre Rh- sposa un uomo Rh+ può risultarne un feto Rh+, che quindi esprime il fattore Rh sulla superficie dei globuli rossi, che però è assente sugli eritrociti materni. Durante la prima gravidanza non succede nulla, ma al momento del parto, una modica quantità di sangue fetale, può entrare in contatto con il sangue materno. Questo è sufficiente ad immunizzare la mamma contro il fattore Rh, cioè fa si che la madre produca degli anticorpi anti-Rh, riconoscendo l’Rh come antigene non-self.

Nelle gravidanze seguenti, avendo gli anticorpi anti-Rh, in presenza di un altro feto sempre Rh+, si instaura la reazione delle IgG materne contro i globuli rossi del feto, provocando la malattia emolitica neonatale. Gli anticorpi lisano i globuli rossi prodotti dal feto, ed il feto da parte sua cerca di difendersi producendo più globuli rossi. Ne consegue una specie di iperproduzione di globuli rossi, che sfocia in una epatosplenomegalia (il fegato e la milza sono i primi organi in cui si formano le cellule della serie rossa), ci sono delle isole emopoietiche enormi. Il feto ha inoltre una marcata iperbilirubinemia, che dà un ittero molto spiccato, ed inoltre presenta delle petecchie e delle porpore disseminate su tutto il corpo.

Oggi la terapia è piuttosto semplice, si procede con delle trasfusioni intrafetali. La risoluzione del problema si è scoperta negli anni ’50, quando sono stati fatti dei semplici calcoli. Attorno agli anni ’50 l’incidenza della malattia emolitica neonatale era di circa un caso su 500 e, verosimilmente, si era osservato circa un decesso ogni cento nascite (lo 0,8 % circa). Questa incidenza è attesa od è diversa da quella che ci si aspetterebbe?

Le donne Rh- sono il 15 % ed ognuna di queste ha l’85 % di possibilità avere un figlio con un uomo Rh+: su 100 donne quindi 12 circa si trovano in questa condizione, cioè fanno figli in maniera Rh non compatibile (l’85 % di 15 è circa 12). Essendo negli anni 50, contiamo che tutte queste facciano più di un figlio, supponiamo due.
Il secondo figlio dovrebbe avere la malattia emolitica neonatale. Di questo 12 % delle nascite, il 6 % è il secondo figlio, quindi dovrei aspettarmi che il 6 % dei nati vivi sia affetto dall’anemia emolitica. Il valore reale è 6-7 volte inferiore. Ci deve quindi essere qualche meccanismo per cui non sono prodotti gli anticorpi contro l’Rh.

Questo accade perché sui globuli rossi del feto ci sono anche altri antigeni, ad esempio quelli del sistema AB0. In molti casi vi è un’incompatibilità AB0, cioè, se il padre è di gruppo A e la madre è di gruppo 0, il feto sarà di gruppo A.

Alla nascita i globuli rossi del primo figlio di gruppo A che entrano nel circolo della madre saranno lisati immediatamente dagli anticorpi anti-A materni, indipendentemente dalla presenza o dalla mancanza del fattore Rh. Di conseguenza la madre non ha il tempo di immunizzarsi contro il fattore Rh ed il secondo figlio non rischierà nulla. Quindi si è capito che, distruggendo i globuli rossi subito, questi non immunizzano la madre, che così non fa gli anticorpi contro il fattore Rh.

Di conseguenza si è pensato di fare la profilassi passiva con degli anticorpi anti-Rh: quando nasce il primo figlio di una coppia, entro le prime 48 ore dopo il parto si iniettano alla madre gli anticorpi anti-Rh. In questo modo si distruggono tutti gli eritrociti Rh+ del feto e la madre non sviluppa una risposta immunitaria contro questi.
Oggi la mortalità conseguente a questa malattia è più o meno nulla, non c’è più. Nel grafico si vede come l’incidenza della patologia si è quasi annullata nel giro di circa 10 anni dall’inizio della profilassi.