Linfociti T

I linfociti T sono le cellule dell’immunità specifica e hanno come sensore di superficie il TCR. Queste cellule hanno un ruolo diretto contro l’infezione microbica o potenziano (come fa ad esempio l’anticorpo) l’azione antimicrobica del fagocita.

La risposta immunitaria comincia sempre e solo attraverso il contatto con l’antigene: il linfocita T si replica (attraverso una proliferazione clonale) e matura. Il contatto con l’antigene della cellula microbica non avviene direttamente fra il microrganismo e la cellula T ma attraverso la cellula che presenta l’antigene (o cellula APC che significa Antigen Presenting Cell). La cellula APC può essere un macrofago o una cellula dendritica (presenti nel sottocute e nelle sottomucose), o anche un linfocita B, quindi la cellula che presenta l’antigene potrà presentare quel tipo di antigene al linfocita T, ed esso risponderà esclusivamente e specificatamente contro questo antigene, attraverso una sua proliferazione clonale ed una sua maturazione, in particolare i linfociti T quando maturano possono diventare dei linfociti T-citotossici, o dei linfociti T-helper o dei linfociti T-soppressori, a seconda delle circostanze.

Quindi le cellule APC sono molto importanti perché se non ci sono, o giocano male il loro ruolo di presentazione dell’antigene, l’immunità specifica attraverso i linfociti T non si attua.

Le cellule dendritiche insieme ai macrofagi ed ai linfociti B, sanno fare “la presentazione dell’antigene al linfocita T naive”. Il linfocita T naive (ovvero “vergine”) diventa così una cellula attivata specificatamente contro quel particolare antigene. Dobbiamo però tenere in considerazione che la cellula APC può presentare l’antigene al linfocita T naive in due modi, ovvero attraverso la classe MHC I o attraverso la classe MHC II, in particolare queste 2 classi di molecole, benché molto simili, hanno in questa fase un ruolo biologico e patogenetico molto diverso.

Se l’antigene viene presentato attraverso la classe MHC I, ci sarà lo sviluppo dei linfociti T della serie CD8+ (che sono detti linfociti T citotossici). Essi sono capaci di uccidere le cellule che hanno in superficie esattamente lo stesso antigene per cui sono stati maturati.

Se la cellula APC presenta l’antigene invece attraverso la classe MHC II, allora i linfociti che verranno prodotti come risposta saranno i linfociti T helper o i linfociti CD4+ (che sono famosi per essere il bersaglio del virus HIV). I linfociti T helper sono distinti in due sottogruppi (i T helper 1 o Th1, e i T helper 2 o Th2), perché hanno dei ruoli biologici diversi.

Ci sono in particolare dei microrganismi che evocano una reazione nella cellula APC, che porta queste cellule a presentare in superficie i suoi antigeni attraverso una molecola di classe MHC I, ed altri microrganismi che evocano invece la classe MHC II con lo stesso meccanismo, in particolare è la localizzazione dell’antigene dentro la cellula APC che porta la stessa cellula a presentare l’antigene in una classe o nell’altra.

La classe MHC I

Vengono presentati con la classe MHC I tutti gli antigeni che, entrati nella cellula APC, si trovano dentro il suo citoplasma. Si tratta di solito di antigeni di tipo virale, quindi una cellula infettata da un virus (che poi diventa una cellula APC, quindi prima è un macrofago, o una cellula dendritica o un linfocita B), è costretta dal virus a costruire delle proteine virali, di conseguenza non self.

Tali proteine virali ovviamente sono costruite nel citoplasma della cellula APC, a livello dei suoi ribosomi e del reticolo endoplasmatico.

La cellula APC processa queste molecole non self e le presenta in superficie attraverso la classe di molecole MHC I, perché queste proteine virali, quando arrivano all’apparato di Golgi, vengono inglobate in un sistema di esocitosi insieme ad una molecola della classe MHC I. Quindi tutte le volte che abbiamo delle strutture proteiche antigeniche presenti nel citoplasma di una cellula, la cellula le espone in superficie con le molecole di classe MHC I. Gli antigeni presentati attraverso queste molecole sono riconoscibili solo da un tipo di linfocita, ovvero il linfocita T naive che diventerà un linfocita T CD8+, o citotossico. Il differenziamento del linfocita T naive ad un linfocita T-citotossico avviene in seguito al riconoscimento ed al legame che avviene fra il TCR del linfocita e la molecola di classe MHC I.

Il riconoscimento è molto sofisticato: è presente la molecola MHC I con l’antigene ed il recettore TCR sul linfocita T, ma ci sono anche degli altri sistemi di riconoscimento, in particolare si parla di sistemi co-recettoriali, che sono rappresentati dalla molecola CD7 sulla cellula APC e dalla molecola CD28 presente sul linfocita T. Questi co-recettori sono importantissimi perché rappresentano una sorta di sistema di sicurezza, c’è quindi un doppio sistema di riconoscimento:

– la molecola MHC I e l’antigene con il recettore TCR

– la molecola CD7 con la molecola CD28

La molecola CD7 e la molecola CD28 però devono essere espresse, infatti se questo secondo riconoscimento non avviene, non avviene neanche la maturazione del linfocita T naive.

Ci sono però dei patogeni talmente evoluti che sono capaci d’impedire alla cellula T di esprimere il recettore CD28 o impediscono alla cellula APC di esprimere il recettore CD7 (lo fanno attraverso dei segnali molecolari o delle tossine). In questo modo, impedendo questo riconoscimento, questi patogeni impediscono la produzione di una risposta immunitaria specifica nei loro confronti.

Una volta che il doppio riconoscimento è avvenuto, la cellula T prolifera e si differenzia in un linfocita T-citotossico, per poter andare a svolgere il suo ruolo di cellula effettrice. Il linfocita T-citotossico uccide (non qualunque cellula, ad esempio non uccide le cellule sane) soltanto le cellule che in superficie esprimono lo stesso antigene che due settimane prima aveva attivato il linfocita T naive da cui esso deriva. Quindi la specificità della risposta delle cellule T è questa, di conseguenza un linfocita maturo potrà svolgere il suo ruolo di cellula killer soltanto nei confronti dell’ospite che presenta in superficie lo stesso tipo di antigene che ha originato la sua risposta immunitaria.

La cellula riconosciuta come non self viene uccisa attraverso il rilascio di tutta una serie di molecole citotossiche da parte del linfocita T-citotossico, in particolare avviene un legame molto stretto tra la cellula T-citotossica e la cellula bersaglio che esprime l’antigene specifico, poi il linfocita T-citotossico esocita dei granuli contenenti delle perforine e dei granzimi (che come abbiamo detto sono prodotti anche dalle cellule NK), che sono delle proteine che portano ad un processo di apoptosi della cellula bersaglio.

Le cellule NK e le cellule T citotossiche sparano entrambe delle perforine e dei granzimi, ma le cellule NK fanno parte dell’immunità naturale, e non lavorano in un modo così sofisticato come le cellule T-citotossiche, che fanno parte dell’immunità acquisita.

Quindi certi antigeni vengono esposti solo con la classe di molecole MHC I, e vengono visti solo da un certo subset di linfociti che diventeranno dei linfociti T-citotossici, i quali porteranno alla morte soltanto le cellule bersaglio che esprimeranno quello stesso antigene.

La classe MHC II

L’antigene viene esposto con le molecole MHC di classe II se ha una localizzazione diversa, cioè se è presente nei vacuoli digestivi. Di solito è un macrofago o una cellula dendritica che fagocita il virus o il batterio, che viene degradato dentro il vacuolo di fagocitosi e vengono combinate le porzioni/epitopi di quell’antigene con delle molecole MHC di classe II. Queste molecole verranno poi trasportate in superficie e dopo qualche ora, la cellula APC presenterà l’antigene in superficie associato alle molecole MHC di classe II. Questo tipo di presentazione viene effettuata principalmente dalle cellule dendritiche e dai macrofagi, poi il linfocita T naive a cui è stato presentato questo antigene prolifera e matura, diventando un linfocita T helper, ovvero un linfocita CD4+.

Vi sono quindi dei corecettori che devono dare origine ad un doppio riconoscimento, infatti anche in questo caso il riconoscimento fra la cellula APC e la cellula T naive non è unico, non basta il riconoscimento fra l’antigene ed il recettore TCR del linfocita T, ma è necessario anche il riconoscimento dei seguenti corecettori:

– il recettore B7 nella cellula APC

– il recettore CD28 nel linfocita T naive

Se questa seconda interazione fra questi due corecettori non avviene, non parte la risposta immunitaria.

Le cellule T-helper sono in grado di aiutare le altre cellule, e si dividono in 2 subset a seconda dell’antigene che porta alla loro produzione, hanno infatti un ruolo diverso:

– le cellule Th1 producono soprattutto l’interferone-γ (detto IFN-γ) e l’interleuchina 2 (detta IL-2)

– le cellule Th2 producono soprattutto l’interleuchina-4 (detta IL-4), l’interleuchina-5 (detta IL-5) e l’interleuchina-10 (detta IL-10).

I linfociti T-helper andranno di conseguenza ad impattare in maniera diversa a seconda che siano delle cellule Th1 o delle cellule Th2, che rappresentano due diverse popolazioni cellulari.

I linfociti Th1 producono l’interferone-γ che interagisce con un macrofago e ne stimola la reattività, dunque ne stimola l’attività fagocitaria, quindi un macrofago che viene in contatto con l’interferone-γ prodotto da un linfocita Th1 è un macrofago che potrà uccidere un parassita a localizzazione intracellulare molto meglio di un macrofago naive. Questo interferone è importantissimo anche per le cellule NK, che sono potenziate nella loro azione dall’anticorpo, ma anche dall’interferone-γ.

I linfociti Th2 producono l’IL-4 che stimola la proliferazione dei linfociti B (le interleuchine sono infatti per definizione le citochine che sono in grado di stimolare la proliferazione dei linfociti), quindi il linfocita Th2 quando produce l’IL-4 va a stimolare la risposta umorale, dunque la produzione di anticorpi, di conseguenza possiamo dire che l’immunità specifica è in grado anche di andare a potenziare l’immunità umorale.

Possiamo quindi dire che i linfociti T-helper, producendo certe citochine, esaltano tutta una serie di reattività che chiamiamo “immunità cellulo-mediata” (o CMI, che significa Cell Mediated Immunity), che è rappresentata dalle cellule NK, dai linfociti T citotossici, dai granulociti eosinofili e da altre cellule ancora.

Ci sono dei microrganismi che riescono ad impedire la maturazione dei linfociti T-helper, o che riescono a spingere la maturazione dei linfociti T-helper verso un’unica classe (ad esempio possono portare alla produzione solo di linfociti Th2 e non di linfociti Th1, così non viene prodotto l’interferone-γ e quindi si sbilancia la reattività dell’ospite, il microrganismo avrà così più facilmente la meglio sull’ospite stesso).

Le citochine

Ci sono tanti modi di interloquire fra le cellule, uno di questi è attraverso le citochine. Tutta una serie di citochine entrano in gioco anche nella formazione della febbre, nella formazione dello shock, nella perdita di peso, quindi ci sono dei percorsi patogenetici conseguenti al fatto che il virus o il patogeno ha innescato una serie di risposte antimicrobiche che da un lato facilitano la clearance (quindi aiutano ad eliminare i patogeni, portando alla guarigione dell’ospite) mentre dall’altro lato possono partecipare ai danni tissutali, quindi spesso il quadro clinico è una conseguenza non solo dei fattori virulenti del patogeno, ma anche della reattività dell’ospite, che viene esplicata appunto attraverso queste citochine.

I linfociti T-soppressori

Nella maggior parte dei casi i processi infettivi si estinguono con la guarigione, quindi la risposta antimicrobica è transitoria, ed è associata alla necessità di averla in presenza di un patogeno nell’organismo. Esiste a questo proposito un’altra serie di cellule chiamate cellule T soppressorie (dette anche CD27), che entrano in gioco mano a mano che un processo infettivo va avanti, in risposta a degli stimoli, ed hanno il compito di rallentare fino a spegnere la risposta di tutte le cellule immunitarie. Le cellule T soppressorie quindi sono importanti perché contengono la reazione immunitaria entro i limiti compatibili con l’omeostasi tissutale, infatti essi calibrano la risposta immunitaria in base alla carica microbica di ciascun caso clinico.

Esistono dei microrganismi che interferiscono con la produzione delle cellule T soppressorie. Se queste cellule non emergono succede che il paziente va inevitabilmente verso un caso clinico negativo, con un danno tissutale incontrollabile perché il sistema immunitario non viene inibito. Quindi ci sono dei microrganismi in grado di fermare i sistemi di controllo della risposta immunitaria, cioè impediscono il normale ruolo di regolazione da parte delle cellule T soppressorie.

Le difese innate ed acquisite 

Bisogna distinguere innanzitutto fra i patogeni a localizzazione extracellulare e quelli a localizzazione intracellulare:

  • i patogeni a localizzazione extracellulare sono i batteri fortemente capsulati, come lo stafilococco e molti streptococchi (infatti la capsula impedisce la fagocitosi, quindi essi sono extracellulari perché la cellula non riesce ad internalizzarli), oppure sono dei parassiti di grosse dimensioni.

Essi sono contrastati dai seguenti elementi dell’immunità:

  • I granulociti polimorfonucleati, perchè sono in grado di sparare nello spazio pericellulare delle molecole estremamente tossiche
  • Il sistema del complemento
  • Tutti i sistemi legati all’immunità umorale, cioè alla presenza di anticorpi

 

  • i patogeni a localizzazione intracellulare sono i virus ed alcuni batteri (come la salmonella), cioè tutti quei microrganismi che stanno dentro la cellula perché sono parassiti facoltativi od obbligati. Contro questi microrganismi non gioca un ruolo fondamentale l’anticorpo, ma:
  • i macrofagi
  • le cellule NK
  • le cellule T-citotossiche

Nel momento in cui un microrganismo, qualunque esso sia, viene a contatto con un individuo, la risposta immunitaria lo elimina, prima che si sviluppi una carica microbica importante, quindi si ha un principio d’infezione che rimane asintomatico e viene debellato in breve tempo.

Se invece il microrganismo supera la barriera immunitaria, si sviluppa una sintomatologia (che affronteremo successivamente), e cioè una malattia. In questo caso la risposta immunitaria può impiegare 2-3 settimane, poi al termine di questo periodo la vicenda si chiude da un punto di vista microbiologico e clinico. La cosa importante è che in questo caso all’individuo rimane una memoria immunologica che darà all’organismo la capacità di sviluppare una risposta immunitaria in pochissimo tempo, nel caso di una reinfezione da parte dello stesso patogeno.

Si arriva alla malattia quindi quando il sistema immunitario si attiva troppo tardi, o il patogeno è molto aggressivo (infatti ogni processo infettivo dipende sia dal microbo che dall’ospite). In questo caso la carica microbica raggiunge dei livelli tali da essere il motivo di una patologia, con dei sintomi specifici, che sono diversi da microrganismo a microrganismo.