Immunità innata e acquisita

Già al tempo di Pasteur si era notato che, degli individui esposti ad un contagio, potevano sviluppare, o meno, una malattia, si è capito dunque che l’organismo mette in atto una serie di processi per contrastare l’insorgere di tale malattia. Questi processi fanno parte di quella che è detta immunità naturale o innata, che ha dei grossi vantaggi, ma evidenzia anche determinati limiti. Per cui, a questo tipo di immunità, negli animali evoluti come l’uomo, si affianca un’immunità acquisita, che permette di evitare l’insorgere della malattia in caso di una reinfezione, si genera infatti una memoria immunologica, dove determinate cellule, che permangono durante la vita dell’organismo, sono in grado di ricostruire un’attività antimicrobica molto rapida nel caso di una reinfezione di uno stesso microrganismo.

Qui a fianco possiamo vedere uno schema delle varie cellule coinvolte nella risposta immunologica (possiamo vedere i linfociti B, i linfociti T, il grande linfocita granulare, i monociti, i granulociti neutrofili, i granulociti eosinofili, i granulociti basofili e le cellule ausiliarie). Inoltre cooperano per il pieno raggiungimento della funzione una serie di fattori umorali (tra cui citiamo le citochine, le linfochine, le monochine e le chemochine) che sono importantissimi per un’adeguata risposta antimicrobica. Tali fattori umorali sono essenzialmente formati da proteine e glicoproteine, sono rilasciati da diversi tipi di cellule ed interagiscono selettivamente con determinate cellule del nostro organismo, organizzando un’attività antimicrobica.

In maniera semplicistica, possiamo quindi dire che il nostro sistema immunitario è costituito da cellule e da fattori solubili addetti al riconoscimento ed alla neutralizzazione di entità estranee (come cellule, molecole, detriti, cellule proprie dell’organismo alterate od infettate, virus, batteri o protozoi). Possiamo quindi considerare il nostro sistema immunitario come un vero e proprio organo di senso, che distingue il self dal non-self. Tutto questo è determinato grazie al funzionamento di una serie di sensori estremamente sofisticati:

  • I recettori dei linfociti T (o TCR)
  • Gli antigeni di istocompatibilità (o MHC) di classe I e di classe II
  • Gli anticorpi, o più propriamente detti immunoglobuline (o Ig)
  • I recettori PRR (o Pattern Recognition Receptors), di cui ne esistono moltissimi tipi, ma certamente i più conosciuti sono i TLR (o Toll-Like Receptors), una famiglia che comprende una decina di recettori diversi, e gli M-Rec (o Mannose Receptors)

Le immunoglobuline, come si può vedere nello schema, sono dei recettori estremamente complessi, in particolare sono degli eterodimeri, in cui possiamo trovare più catene proteiche diverse unite fra loro. Queste subunità si sono organizzate in maniera tale da svolgere delle funzioni diverse tra loro, ovvero la porzione più esterna è addetta al legame ed al riconoscimento dell’antigene, mentre la porzione più interna è impegnata nella trasmissione del segnale. Per cui, sia nel caso dei TCR (presenti sulla superficie dei linfociti T), sia per le immunoglobuline (presenti sulla membrana cellulare dei linfociti B) possiamo parlare di una vera e propria tasca legante l’antigene. Le immunoglobuline possiamo dividerle in 5 classi, che sono definite come IgG, IgD, IgE, IgA e IgM. Ciascuna classe, al momento dell’interazione ospite-microbo, mostrerà una reazione diversa, sia dal punto di vista temporale, sia per il ruolo biologico che esse svolgono. Le prime ad essere prodotte sono le IgM, che sono delle immunoglobuline pentameriche e sono le più importanti per una diagnosi microbiologica. Altrettanto importanti per l’attività antimicrobica sono le IgA secretorie, che questa volta sono dimeriche, e la loro localizzazione a livello della superficie delle mucose rappresenta una barriera antimicrobica di difesa.

Tutti questi sensori, nel momento in cui percepiscono un non-self, fanno scattare un allarme ed innescano quindi una reazione antimicrobica. Queste reazioni, a seconda dell’antigene che le ha evocate, si possono completare nell’arco di pochi minuti, di qualche ora, di giorni o anche di settimane.

Ciò che scatena la reazione antimicrobica è in particolare il riconoscimento di determinate zone dell’antigene, chiamate epitopi. Tali porzioni possono essere costituite da pochi amminoacidi di una proteina o da pochi monomeri di uno zucchero, inoltre l’epitopo può essere lineare se coinvolge una sequenza continua di monomeri, oppure può essere conformazionale se è dato da più porzioni della molecola con cui si trovano in contatto, in seguito al ripiegamento tridimensionale della struttura presa in considerazione (ad esempio la struttura quaternaria per una proteina). Identificare un epitopo è quindi indispensabile per capire come agisce un antigene e per mettere a punto un vaccino contro quell’antigene, infatti in uno stesso antigene ci possono essere migliaia di epitopi diversi, e ciascuno di questi darà luogo alla stimolazione di anticorpi diversi, quindi tanto più è complesso l’antigene, tanti più epitopi esso espone, così tanti più anticorpi l’organismo produrrà contro questo antigene. Se è vero che non tutto l’antigene viene riconosciuto, ma solo i suoi epitopi, è anche vero che il loro riconoscimento avviene ad opera di alcune piccole porzioni della catena ipervariabile dell’anticorpo (ma non di tutta la catena), in particolare queste piccole porzioni sono dette CDR, si creano così dei micro-contatti antigene-anticorpo che rendono il meccanismo di riconoscimento molto raffinato.

Abbiamo già detto che tra le difese dell’ospite possiamo distinguere:

  • Le difese non specifiche, che fanno parte della cosiddetta immunità naturale o innata
  • Le difese specifiche, indotte in risposta all’antigene, che fanno parte dell’immunità acquisita

Le   DIFESE NON SPECIFICHE sono naturali, innate, sono sempre presenti (e pienamente sviluppate dopo il primo anno di età, fino ai 75-80 anni circa) e comprendono (in ordine di attivazione):

  • Le barriere meccaniche
    • La cute integra é la nostra barriera antimicrobica più importante, ed è costituita esternamente da cellule in sfaldamento morte, che vengono continuamente rimosse. Queste impediscono la replicazione virale, perchè i virus, essendo dei parassiti intracellulari obbligati, avrebbero bisogno di una cellula vitale per portare a termine il loro ciclo biologico. La temperatura dell’epidermide, che è inferiore a 37° C, ostacola inoltre la replicazione batterica. Per di più lo sfaldamento delle cellule morte rende l’epidermide secca, debolmente acida e ricca di cheratina, una proteina difficilmente digeribile dai microrganismi. Sulla cute riescono a sopravvivere solo i funghi dermatofiti, che sono in grado di degradare con degli enzimi adeguati la cheratina, garantendosi così un supporto nutrizionale. La cute presenta poi delle sostanze ad attività antibatterica, come l’acido lattico, il sudore e gli acidi grassi, questi ultimi sono metabolizzati infatti soltanto dagli stafilococchi e dalla microflora residente. Sotto l’epidermide abbiamo uno strato di tessuto linfoide associato alla cute detto SALT (Skin Associated Lymphoid Tissue), che è la prima barriera immunitaria, ed è costituita dalle cellule del Langherans, inoltre ci sono i sensori dell’immunità innata (come i TLR e gli M-Rec) che captano l’antigene estraneo e lo presentano alle cellule deputate alla sua distruzione
    • Le mucose hanno delle difese certamente inferiori rispetto a quelle della cute, effettivamente la maggior parte delle infezioni è contratta per via oro-fecale e per via sessuale, questo perché le mucose sono costituite da un epitelio ben più esile rispetto all’epitelio pluristratificato cheratinizzato della cute. Esiste tuttavia, sulla superficie delle mucose, uno strato di muco che intrappola i microrganismi e, con un continuo ricambio, permette l’allontanamento degli stessi. Il muco contiene inoltre importanti molecole antimicrobiche:
      • Le IgA secretorie, che legano i batteri ed i virus
      • Le defensine, ovvero potenti molecole ad attività antimicrobica prodotte dai leucociti e rilasciate in superficie, che provocano dei pori sulla membrana esterna dei batteri Gram
      • La lattoferrina, che è una proteina che lega il Fe++ e depaupera cosi l’ambiente di ferro, in modo da non renderlo disponibile per il metabolismo dei microrganismi
      • Il lisozima attacca la struttura del peptidoglicano, rendendola così molto più fragile

cellule che presentano l'antigeneAnche nello strato sottostante le mucose è presente del tessuto linfoide diffuso detto MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue), che contiene i linfociti ed i macrofagi, i quali, con i meccanismi visti prima, riconoscono e presentano l’antigene. Il MALT è estremamente abbondante, difatti lo troviamo in quasi tutti i siti anatomici, ad esempio nella cavità orale, nelle vie respiratorie, nella congiuntiva e lungo il tratto gastrointestinale.

Nelle mucose ci sono anche delle cellule molto importanti, che sono le cellule M. Esse sono delle cellule epiteliali (circa il 5-10 % delle cellule epiteliali di una mucosa) che fungono da cellule-sensori, ovvero riescono a riconoscere l’antigene, purtroppo però rappresentano delle vie d’accesso per molti microrganismi, soprattutto per i batteri, ma anche per qualche virus. Esse sono cellule altamente specializzate, in grado di “campionare” gli antigeni, che si differenziano dalle cellule mucosali circostanti per la forma della membrana apicale e per la struttura del citoplasma, difatti presentano dei microvilli corti, irregolari ed un citoplasma apicale sottile, in quanto prevale a questo livello la membrana cellulare (da qui il nome di cellule M), con un sistema meno elaborato di microfilamenti (che facilita il traffico di vescicole endocitiche). In particolare tali cellule si comportano come dei sensori, in quanto verificano continuamente la presenza nel lume di microrganismi estranei e trasmettono l’informazione raccolta ai macrofagi (o cellule APC) che, attivando i linfociti TH2, stimolano i linfociti B a produrre le IgA secretorie, possiamo quindi dire che il sistema immunitario verrà attivato soltanto se la cellula M è in grado di percepire la presenza di un non-self. Esistono però degli agenti patogeni, come ad esempio le Salmonelle, il Poliovirus, il Reovirus, il HIV e le proteine prioniche, che sono in grado di eludere questo sistema e di farsi fagocitare, attraverso una fagocitosi forzata della cellula M, in modo tale da essere trasportati verso l’interno dell’organismo.

  • I fattori solubili

Per fattori solubili intendiamo delle citochine (che garantiscono il coordinamento delle cellule dell’immunità), il sistema del complemento, le lectine, gli interferoni (o IFNs), il lisozima, le defensine, le proteine leganti il LPS (dette anche LBP) o le proteine leganti il mannosio (dette anche MBP).

Uno dei primi fattori che si attiva è il sistema del complemento, che consiste in un gruppo di proteine del siero, numerate da C1 a C9 (rappresentano circa il 10 % delle proteine del siero di un individuo sano), che attivandosi a cascata, cioè si attivano e lavorano in sequenza, distruggono la parete batterica, inducendo così la lisi delle cellule, scatenano dunque l’infiammazione, producendo delle molecole che richiamano per chemiotassi (ovvero attraverso un movimento di avvicinamento) i monociti ed i granulociti polimorfonucleati. Queste proteine partecipano anche all’opsonizzazione, cioè al rivestimento con delle macromolecole importanti (dette opsonine) che fungono da non-self, facilitando così il riconoscimento e la fagocitosi dei corpi estranei da parte dei fagociti. Risulta quindi evidente che l’evoluzione in un processo infettivo dipende da come viene giocata la risposta del complemento, che è uno di quegli elementi molecolari che innesca la risposta infiammatoria. Bisogna poi osservare che il sistema del complemento può essere attivato attraverso due vie differenti, che entrano in gioco in tempi diversi, che sono:

  1. la via classica è la più lunga e si realizza attraverso un intermediario, che è rappresentato da un anticorpo, che si lega specificatamente a quel microbo, formando così un dimero, al quale si aggiunge una delle molecole del complemento, che innesca così la cascata di attivazione del complemento. Di conseguenza tale via, che ha bisogno di un terzo elemento (ovvero l’anticorpo), si realizza soltanto se in quel individuo ci sono già degli anticorpi per quel microrganismo, quindi non si realizza sempre.

Le tappe delle vie che a noi più interessano sono la formazione del C3a e del C3b, la formazione del C5a e del C5b e la formazione del MAC. In particolare le molecole C3a e C5a hanno una funzione chemio-attrattiva (ovvero di chemiotassi), le molecole C3b e C5b hanno la funzione di opsonizzare il batterio, mentre il complesso MAC è una grossa porina, ovvero un grosso canale, che posizionandosi sulla membrana della cellula bersaglio, ne provoca la lisi per osmosi.

  1. la via alternativa è più breve e parte direttamente dal C3. La possibilità di questa attivazione è dovuta alla presenza di polisaccaridi presenti sulla superficie del batterio, che interagendo direttamente con la properdina stabilizzano la C3b-Bb, ovvero una convertasi, che ci permetterà di produrre il C3a, il C3b, il C4, il C5 e così via. Possiamo quindi dire che nel momento stesso in cui un batterio entra a contatto una molecola di properdina, si ha l’attivazione immediata del sistema del complemento, anche se più a valle rispetto alla via classica. In realtà questa via è detta “alternativa” perché è stata scoperta successivamente, ma, pensandoci bene, è questa la via più immediata, in quanto non richiede alcun anticorpo per la sua attivazione.

Alcuni agenti patogeni hanno imparato a fermare queste difese, boicottando ad esempio alcune tappe del sistema del complemento, in particolare fanno questo servendosi ad esempio di enzimi proteolitici che tagliano alcuni intermedi delle 2 vie di attivazione del complemento (verranno elusi dunque i sistemi di difesa quali la chemiotassi e l’opsonizzazione).

Un evento importante che ascriviamo al complemento è l’attivazione del processo infiammatorio, tramite la degranulazione dei mastociti, in quanto essi sono richiamati dagli intermedi C3a e C5a. Tali granuli aumentano la permeabilità dei vasi sanguigni, che possono così far passare, più facilmente, i fagociti nella sede del processo infiammatorio.