Malattie autoimmuni

Le malattie autoimmuni sono classificate in malattie organo-specifiche ed in malattie non organo-specifiche (o sistemiche).
Il diabete di tipo I è un perfetto esempio di patologia autoimmune organo-specifica. Altre malattie come la malattia di Graves o la tiroidite di Hashimoto, l’anemia perniciosa autoimmune, colpiscono degli organi molto ben definiti. Alcune sono difficilmente catalogabili: ad esempio la sclerosi multipla colpisce la guaina mielinica dei nervi, ma i nervi sono in tutto il corpo, ci può essere un interessamento prevalentemente centrale o prevalentemente periferico, di fatto però è colpito il sistema nervoso, quindi si parla di una malattia organo-specifica. Viceversa, le patologie autoimmuni sistemiche sono quelle i cui risultati si vedono in tutto l’organismo: dall’artrite reumatoide, alla sclerodermia, al LES, fino alla polimiosite, che colpisce tutti i muscoli.

Questi sono alcuni esempi nelle specifico delle patologie organo-specifiche contro i recettori della superficie cellulare:

  • malattia di Graves: si producono degli anticorpi contro il recettore del TSH della tiroide, che quindi è l’antigene. In questo caso gli anticorpi attivano il recettore, provocando continuamente il rilascio degli ormoni tiroidei. Esiste un feedback di tipo negativo fra la tiroide e le cellule ipofisarie preposte alla produzione del TSH, per cui all’aumentare della concentrazione di T3-T4 la sintesi e la secrezione di TSH diminuisce. La stimolazione del tireocita a produrre gli ormoni tiroidei determina l’inibizione della produzione di TSH e quindi l’ipofisi cessa la sintesi dell’ormone tireotropo, ma i livelli degli ormoni tiroidei si mantengono alti a causa dell’intenso stimolo anticorpale. La diagnosi è facile perché sparisce il TSH in circolo ma sono estremamente elevati i livelli di ormoni tiroidei, con tutti i sintomi tipici dell’ipertiroidismo: l’esoftalmo (per la stimolazione dei fibrociti nel connettivo retrobulbare), gli effetti cardiologici (come le palpitazioni e la tachicardia), i sintomi neurologici e le alterazioni dell’umore.
  • miastenia grave: sono prodotti degli anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina della placca neuromuscolare.

    Giunzione neuromuscolare,placca
    Al contrario della malattia di Graves, in questo caso gli anticorpi bloccano l’attività del recettore. Quindi all’arrivo dell’impulso nervoso si libera l’acetilcolina, ma questa non è in grado di legarsi al proprio recettore in quanto è occupato dagli anticorpi. Di conseguenza si sviluppa una progressiva debolezza che insorge dopo che sono stati consumati tutti i recettori. C’è un continuo turnover dei recettori, per cui il paziente deve aspettare che vengano sintetizzati dei nuovi recettori, in sostituzione di quelli bloccati dall’anticorpo, per riacquisire la funzionalità muscolare. Uno dei sintomi cardine è che i pazienti riescono a camminare per certe distanze, poi si devono fermare ed aspettare un po’ per ripartire. Succede anche con i muscoli masticatori, per cui i pazienti dopo un po’ che mangiano devono fermarsi perché non riescono più a contrarre i muscoli della masticazione. La terapia consiste nel somministrare dei farmaci che tengano l’acetilcolina il più possibile sui recettori e spiazzino gli anticorpi. Spesso la miastenia è associata, non si sa ancora il perché, ad un timoma (un tumore del timo).

  • diabete mellito insulino-resistente: c’è un meccanismo per cui viene prodotto un anticorpo contro il recettore dell’insulina, quindi ci sono delle situazioni in cui l’anticorpo blocca il recettore, si comporta come antagonista. In questo caso avremo un’iperglicemia.

 

La trasmissibilità delle patologie autoimmuni

Prima ancora di identificare gli anticorpi e la patogenesi, si era capito che la miastenia grave era una patologia autoimmune causata da auto-anticorpi con un esperimento molto semplice. Prendendo il sangue di un paziente con una miastenia grave, si possono isolare le cellule (quindi anche i linfociti T) dal plasma (che contiene gli anticorpi).

Iniettando le cellule del sangue ad un topo, non succede nulla (se non un po’ di risposta immunitaria verso le cellule non-self, come deve essere). Iniettando invece il plasma, i topi si immobilizzano per un po’, fino a che non vengono riprodotti i recettori per l’acetilcolina, quindi vengono ‘affetti’ temporaneamente da una miastenia grave. Sui linfociti T si usano i peptidi derivati dal recettore per stimolarne la crescita, in questo modo si vede anche che gli anticorpi si legano agli stessi recettori per l’acetilcolina. Se si iniettano questi anticorpi in un topo questi provocano la paralisi temporanea dell’animale.

Un altro esempio di trasmissibilità delle patologie autoimmuni è l’encefalomielite autoimmune sperimentale (o EAE). L’EAE viene indotta nei topi prendendo la proteina basica della mielina ed iniettandola in un topo con un adiuvante di Freund (che mette in moto la risposta innata, attiva i Tool-like receptors), il topo diventa così paralitico. Questo accade perché la proteina basica della mielina viene riconosciuta come un antigene dai linfociti Th1 del topo, che cominciano a produrre delle citochine come IFN-γ e TNF-α, che nel sistema nervoso centrale vanno a bloccare le cellule, provocando dei danni. Questa patologia, al contrario della precedente, viene trasmessa dalle cellule e non dal plasma. Iniettando infatti il plasma del topo affetto da EAE ad un altro topo, non accade nulla. Iniettando invece le cellule, il topo ricevente viene paralizzato, e la paralisi non è transiente come nella miastenia grave, indotta nel topo di prima (che durava fino a che duravano gli anticorpi), ma è cronica.

Tutti questi esperimenti hanno permesso di capire come funzionano le risposte immunitarie nelle patologie autoimmuni e per capire se un feto può eventualmente ricevere dalla madre una patologia autoimmune.

 

L’autoimmunità nella vita fetale

La logica per capire la trasmissibilità delle patologie autoimmuni è molto semplice: le cellule non passano la placenta, gli anticorpi si.

La miastenia grave o la malattia di Graves possono essere trasmesse dalla madre al feto. C’è una situazione però positiva durante la gravidanza, per cui le patologie autoimmuni sono molto più leggere durante la gestazione. C’è una sorta di stato di tolleranza del sistema immunitario, di immunodepressione fisiologica. Il motivo è evoluzionistico, si cerca di rispondere il meno possibile agli antigeni non-self, dato che il feto è ‘metà della madre e metà del padre’, se la madre innescasse una risposta immunitaria efficace contro il non-self danneggerebbe moltissimo il feto.