Genetica e Leggi di Mendel

La genetica però è anche la scienza che studia i meccanismi dell’ereditarietà, cioè la trasmissione dell’informazione dai genitori ai figli.
La genetica studia quindi sia le similarità genetiche che la variabilità genetica, cioè le differenze tra genitori e figli o tra gli individui di una popolazione.

Le cellule eucariotiche diploidi presentano due serie di cromosomi: essi sono presenti in coppie omologhe, formate da membri simili per dimensioni e struttura e che portano le informazioni sulle medesime caratteristiche, aventi due versioni ciascuno di uno stesso gene che codifica per una determinata caratteristica. La specie umana possiede 23 coppie di cromosomi, compresi quelli sessuali X ed Y, i maschi sono infatti XY mentre le donne sono XX.

Prima di tutto ripassiamo alcuni concetti fondamentali: i cromosomi, nelle cellule eucariotiche diploidi, sono sempre presenti in coppie di cromosomi omologhi, formate da membri simili per dimensioni e struttura e che portano le informazioni sulle medesime caratteristiche.L’allele è una versione alternativa di un gene. In particolare due geni sono chiamati alleli quando occupano la stessa posizione su cromosomi omologhi. Ad esempio l’allele A e l’allele a possono occupare la stessa posizione nel cromosoma, codificare per una stessa caratteristica dell’organismo e differire leggermente nella sequenza del DNA, danno così origine a due fenotipi diversi. Il gene è l’elemento genetico che partecipa alla determinazione di un carattere e a livello molecolare è definito come una sequenza di DNA trascritta in una molecola di RNA (e quindi tradotta in proteina). Il locus è la posizione specifica occupata da un allele su un cromosoma. Il genotipo è la serie di alleli posseduti da un individuo, cioè la sua costituzione genetica. Il fenotipo è l’ aspetto o manifestazione di un carattere che dipende dal genotipo e da altri fattori ambientali, ma non è mai in grado di determinare il genotipo. Un eterozigote è un individuo che presenta due alleli differenti in corrispondenza di uno stesso locus. Nell’esempio di prima, per quel carattere quell’individuo è eterozigote perché presenta due diversi alleli su due diversi cromosomi omologhi. Un omozigote è un individuo che mostra due alleli uguali in un locus su due cromosomi omologhi. Un ibrido è invece un individuo che discende da due genitori geneticamente diversi. Due omozigoti infatti si incrociano e generano tutti eterozigoti (questo succede tutte le volte che si incrociano due omozigoti), il cui fenotipo si indica scrivendo per primo il simbolo dell’allele dominante, per secondo quello dell’allele recessivo, ad esempio Bb.

Mendel, facendo degli incroci con piante di pisello odoroso, aveva visto che incrociando piante di differente natura, ad esempio una pianta a stelo lungo e una a stelo corto (due linee pure omozigotiche, originatesi da numerose riproduzioni di piante della stessa caratteristica) si formavano degli organismi (membri della prima generazione figliare o generazione F1) che erano tutti uguali tra loro e che assomigliavano a solo uno dei genitori, in particolare assomigliavano al genitore con lo stelo lungo.


Mendel dimostrò quindi che dall’incrocio di piante di due differenti linee pure (generazione Parentale o P) con fenotipi diversi (stelo lungo o corto), si ottenevano membri della prima generazione filiale (generazione F1) tutti uguali tra loro e che assomigliano ad uno dei genitori (stelo lungo). Poi incrociando gli individui della F1 si accorse che la seconda generazione filiale o F2 era costituita sia da piante a stelo lungo che da piante a stelo corto in proporzione 3:1 (tre piante a stelo lungo e una a stelo corto). Il fenotipo a stelo corto non era quindi scomparso (non si perdono mai i geni). Successivamente dopo avere ripetuto tale esperimento, Mendel arrivò a definire il carattere espresso nella F1 carattere dominante, e il carattere non espresso nelle F1, ma che ricompare nella F2 carattere recessivo. Inoltre affermò che quando entrambi i caratteri (alleli) sono presenti nello stesso individuo, il dominante maschera il recessivo, difatti negli individui della F1, dove è presente sia l’allele dominante che l’allele recessivo, il dominante maschera il recessivo e si dice che l’individuo è eterozigote (ha due alleli diversi nei due loci corrispondenti dei due omologhi). Questa evidenza portò alla formulazione del principio di segregazione o prima legge di Mendel, che stabilisce che prima della riproduzione sessuata i due alleli portati da un genitore devono essere segregati in gameti differenti (questo è ovvio alla luce dei processi meiotici appena descritti), di conseguenza ciascuna cellula sessuale (maschile o femminile) contiene soltanto un allele di ciascun paio. In questo modo gli alleli recessivi non sono perduti e possono ricomparire nella generazione F2, difattti nella F2 si originano ¼ di omozigoti dominanti, ¼ di omozigoti recessivi e ½ di eterozigoti.

L’incrocio monoibrido si ha tra individui con alleli diversi per un singolo locus, ad esempio il gene per il colore del pelo, difatti questo è l’incrocio più semplice che possiamo considerare. Nello specifico abbiamo che se incrociamo un individuo a pelo nero e uno a pelo marrone (maschio o femmina in questo caso ha poca importanza), ed entrambi sono omozigoti per il carattere che codifica per il carattere del pelo, dal colore del pelo (nero) della F1 capiamo che l’allele dominante è il colore nero, difatti sappiamo che l’allele che si esprime sia negli omozigoti che negli eterozigoti è dominante (B) mentre l’allele che si esprime solo negli omozigoti è recessivo (b). Successivamente se incrociamo tra di loro due individui della F1 possiamo prevedere genotipo e fenotipo della F2, combinando insieme i vari tipo di gameti che gli individui della generazione precedente producono. Femmine e maschi della generazione F1 che sono eterozigoti produrranno il 50 % dei gameti B e il 50 % dei gameti b. Perciò facendo i vari incroci si possono vedere che ¼ di individui avranno genotipo omozigote BB (neri), ¼ saranno bb (marroni) e ½ saranno eterozigoti Bb (neri) dove l’allele dominante maschera l’allele recessivo.

Il quadrato di Punnet ci consente di prevedere i rapporti tra i vari discendenti di un incrocio. Come facciamo a costruire questo quadrato? Disponiamo convenzionalmente i gameti delle femmine sul lato di un quadrato e quelli del maschio sull’altro lato, infine riportiamo nei riquadri le combinazioni alleliche dello zigote della F2.

L’incrocio diibrido è un incrocio più complesso, si ha tra individui con alleli diversi per due locus. Consideriamo, ad esempio, due coppie di alleli localizzate su cromosomi non omologhi, quindi diversi, ciò è importante: un allele codifica per il colore del pelo (B = nero o b = marrone) ed un allele per la lunghezza del pelo (S = corto o s = lungo). B e S sono dominanti, b e s sono recessivi. Incrociamo dunque due individui omozigoti, uno avente pelo corto e nero (omozigote dominante per entrambi gli alleli) ed uno avente pelo lungo e marrone (omozigote recessivo per entrambi gli alleli). Dalla generazione parentale deriva una F1 costituita completamente da individui eterozigoti. Il quadrato di Punnet della F2 è molto più complicato del precedente e i rapporti fenotipici sono diversi: abbiamo 9 individui neri a pelo corto, 3 neri a pelo lungo, 3 marroni a pelo corto ed uno marrone a pelo lungo.


Da questi rapporti si deduce la seconda legge di Mendel cioè il principio del’assortimento indipendente: ogni coppia di alleli è ereditata indipendentemente, cioè durante la meiosi segrega indipendentemente l’una dall’altra. Si parla in questo caso di alleli che non sono situati su cromosomi omologhi, infatti durante la meiosi gli omologhi si segregano. I membri di una coppia di geni segregano indipendentemente dai membri di un’altra coppia, ogni gamete contiene un unico allele per ogni locus, mentre gli alleli di loci differenti vengono assortiti nei gameti in modo casuale l’uno rispetto all’altro.

In altre parole la seconda legge di Mendel afferma che i geni che codificano caratteristiche differenti si separano in modo indipendente l’uno dall’altro quando si formano i gameti a causa della separazione autonoma delle coppie omologhe di cromosomi durante la meiosi. I geni localizzati vicini tra loro sullo stesso cromosoma, tuttavia, non si assortiscono in maniera autonoma, quindi la 2° legge di Mendel vale per i geni che non sono localizzati su cromosomi omologhi, e nemmeno sullo stesso cromosoma. Il discorso è diverso per i geni che sono localizzati vicini tra loro sullo stesso cromosoma, in quanto essi non assortiscono in modo indipendente. Sappiamo che i geni sono disposti in maniera lineare su ciascun cromosoma, ma l’assortimento indipendente non è applicabile se due loci sono situati non distanti sulla stessa coppia di omologhi. Ad esempio l’allele per forma delle ali e allele per colore del corpo di Drosophila melanogaster (moscerino della frutta) sono situati sulla stessa coppia di omologhi: non si assortiscono indipendentemente, ma tendono ad essere ereditati insieme: sono associati (linked). Se osserviamo e confrontiamo i risultati attesi e i risultati ottenuti realmente possiamo notare grandi differenze in quanto questi geni non si sono assortiti in modo indipendente ma sono stati ereditati insieme perché sono sulla stessa coppia di omologhi.

Il Progetto Genoma si è occupato del sequenziamento di tutti i geni e della determinazione della localizzazione cromosomica di ogni gene. La localizzazione cromosomica e la posizione che occupa un determinato gene all’interno di un cromosoma. Questo veniva fatto anche prima che partisse il Progetto Genoma sfruttando il crossing over. Durante una singola meiosi possono verificarsi molti scambi in differenti punti lungo ciascun paio di omologhi: è stato dimostrato sperimentalmente che un crossing over avviene più frequentemente tra due loci se questi sono molto distanti sul cromosoma, al contrario se sono vicini. Più due geni sono vicini, meno frequentemente avverrà il crossing over. La relazione esistente tra la frequenza di ricombinazione tra 2 loci e la loro distanza lineare consente di costruire una mappa genetica del cromosoma, convertendo la percentuale di ricombinazione in unità di mappa (è un’unità di misura lineare utilizzata per definire la distanza dei geni sui cromosomi). Per convenzione l’1 % di ricombinazione tra due loci corrisponde ad una distanza di una unità di mappa. Questo metodo è stato utilizzato per mappare i geni sui cromosomi anche durante il Progetto Genoma.

L’ordine dei geni su un cromosoma è dedotto dalla percentuale di ricombinazione tra ogni possibile coppia. In questo esempio ipotetico la percentuale di ricombinazione tra il locus A e il locus B, è del 5 %. Tale valore corrisponde ad una distanza di 5 unità di mappa. La percentuale di ricombinazione tra i loci B e C è del 3%. Quindi B e C sono distanti 3 unità di mappa. La sequenza dei 3 alleli A, B, C sul cromosoma, può essere determinata considerando la percentuale di ricombinazione tra A e C. A seconda di questo dato i geni possono essere disposti in 2 modi diversi: se la percentuale di ricombinazione tra A e C è dell’8% (che corrisponde a 8 unità di massa), B deve essere necessariamente localizzato tra A e C. Infatti tra A e C ci sono 8 unità di massa, che sono la somma delle 5 tra A e B e delle 3 tra B e C. Se la percentuale di ricombinazione tra A e C è del 2 %, A e C sono vicini sul cromosoma e disposti diversamente rispetto al caso precedente. Tra A e C ci sono 2 unità di massa, mentre tra C e B ci sono 3 unità di massa. C si trova fra A e B.

Per quanto riguarda la determinazione del sesso, i mammiferi, gli uccelli e gli insetti hanno cromosomi sessuali sui quali sono localizzati i geni che determinano il sesso. Le cellule delle femmine di molte specie, come l’uomo, hanno due cromosomi sessuali uguali (XX), mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y più piccolo. Per il genere uono la femmina possiede 22 paia di autosomi più una coppia XX mentre il maschio possiede 22 paia di autosomi più la coppia XY. Tutti gli individui richiedono almeno un X per essere vitali, quindi un embrione a cui mancano entrambe le X, muore durante lo sviluppo embrionale. Y è il cromosoma che determina il sesso maschile poiché su di esso ci sono geni come, ad esempio SRY che è un gene sull’Y coinvolto nello sviluppo dei testicoli. X e Y non sono veri omologhi (anche se durante mitosi e meiosi si appaiano e si segregano come gli altri), poiché hanno una breve regione di omologia, ma per il resto non sono simili per forma, dimensione e costituzione genica.

Durante la spermatogenesi si forma un 50 % di spermatozoi con cromosoma X e un 50 % di spermatozoi con cromosoma Y. Gli spermatozoi con Y danno origine con l’ovulo ad uno zigote maschile. Gli spermatozoi che contengono la X danno origine dopo la fecondazione a uno zigote femminile. Ci sono molte leggende su come sia più facile concepire un maschio o una femmina (posizioni, lune ecc.). Tuttavia in questo corso noi teniamo conto solamente delle teorie sperimentalmente provate. Inerentemente a questa questione, le cose sperimentalmente assodate sono solo due: lo spermatozoo Y ha un vantaggio competitivo in quanto è più veloce dello spermatozoo con la X, quindi arriva prima, ma lo spermatozoo X ha una maggiore resistenza, se il rapporto sessuale avviene nelle immediate vicinanze dell’ovulazione (un giorno prima o dopo, quando l’ovulo è ancora nelle Tube di Falloppio) ci sono più probabilità che arrivi prima lo spermatozoo con la Y e quindi di concepire un maschio. Viceversa, se il rapporto sessuale si ha 2 o 3 giorni prima dell’ovulazione si ha più possibilità di concepire una femmina perché lo spermatozoo con Y è più facilmente degradabile, perde la sua attività dopo un paio di giorni in quanto è molto suscettibile all’acidità delle vie genitali femminili. Tutto ciò è valido in termini probabilistici, dipende sempre anche dalla composizione degli spermi maschili e da altri fattori sconosciuti.

Sull’ eredità legata al sesso vediamo come siano ereditari quei caratteri, i quali sono localizzati sui cromosomi sessuali e seguano la loro via di trasmissione. I geni sul cromosoma X (ad esempio i geni per la percezione dei colori e i geni per la coagulazione del sangue) si ereditano in maniera peculiare: si parla di caratteri X-linked (legati al cromosoma X), perché seguono la linea di trasmissione del cromosoma X. Un maschio per i caratteri legati all’X è emizigote (dal greco emi=metà), cioè ha sempre solo una copia di ogni gene X-linked. Ciò gli dà uno svantaggio perché se quell’unico allele, che si trova sull’X del maschio, è alterato, la malattia genetica, o comunque il fenotipo alterato, si manifesta come se fosse dominante, perché non ha un altro allele che lo bilancia. Ad esempio il DALTONISMO è una di quelle malattie che colpiscono più i maschi delle femmine. Abbiamo detto che il gene per la percezione dei colori si trova sul cromosoma X. Il daltonismo è la cecità ai colori. Esso quindi deriva da un allele recessivo per la cecità ai colori, il quale si trova sul cromosoma X.

Se prendiamo in considerazione l’allele dominante normale C (codifica per la visione dei colori) e l’allele recessivo c (codifica per la cecità ai colori), il maschio normale ha genotipo XC Y, sulla Y non abbiamo l’allele corrispondente perché non c’è omologia tra X e Y. Esso quindi, pur essendo emizigote per il locus XC, è un maschio normale. Quando però il maschio ha genotipo XcY si manifesta il carattere recessivo, perché è l’unico che il maschio possiede. Quindi XcY è il genotipo del maschio daltonico. La femmina normale ha due alleli XC (quindi genotipo XC XC). Le femmine eterozigoti hanno genotipo XCXc e sono portatrici della malattia ma fenotipicamente normali poiché possiedono su uno degli X l’allele C che è dominante e consente una visione normale dei colori. Essa però può trasmettere l’allele recessivo per la cecità ai colori alla prole, soprattutto se si incrocia con un maschio daltonico. Dall’incrocio tra un maschio daltonico e una femmina portatrice risulta una prole composta da un maschio normale (quando l’unico allele normale portato dalla femmina portatrice si incrocia con l’Y del maschio malato e tre figli portatori o daltonici nel 75 % dei casi. In particolare il 50% dei figli è daltonico, la femmina omozigote recessiva e il maschio con l’allele recessivo c. La femmina fenotipicamente normale è comunque portatrice perché ha un c ereditato dal padre. Dall’incrocio tra un maschio normale e una femmina eterozigote risulta un 50 % della prole geneticamente e fenotipicamente normale, 25 % maschi e 25 % femmine. L’altro 50 % è costituito da un 25 % di maschi daltonici e da un 25 % di femmine portatrici.

Una femmina normale ha due copie di ogni gene X-linked, mentre un maschio normale ne possiede una sola. Quindi le cellule hanno sviluppato un meccanismo di compensazione del dosaggio per rendere equivalenti le due dosi della femmina e la singola dose del maschio. Nei mammiferi questo meccanismo implica l’inattivazione di uno dei due X nella femmina: durante l’interfase, nel nucleo femminile è visibile una macchia scura di cromatina condensata (corpo di Barr), corrispondente ad uno dei due X metabolicamente inattivo. L’inattivazione dell’X avviene durante le prime fasi dello sviluppo e consiste in un processo di eterocromatizzazione, cioè di compattazione della cromatina di uno dei due X mediante processi di metilazione. Il corpo di Barr serve anche per la diagnosi del sesso quando, nelle sindromi cromosomiche, il fenotipo è ambiguo.

Finora abbiamo detto che quando un allele è dominante, nell’eterozigote il fenotipo codificato dall’allele dominante maschera il fenotipo codificante dall’allele recessivo. Tuttavia, uno degli alleli della coppia può non essere completamente dominante sull’altro. Si parla allora di dominanza incompleta. L’eterozigote ha un fenotipo intermedio tra i due parentali omozigoti e non si può parlare di allele dominante e di allele recessivo. Nell’esempio del fiore chiamato “bella di notte”, incrociando due omozigoti, uno rosso e uno bianco, la F1 è costituita interamente da eterozigoti che hanno la corolla rosa, cioè un fenotipo intermedio tra i due parentali. Nella F2 abbiamo invece un 50 % di eterozigoti. Il rapporto fenotipico è diverso da quello visto in precedenza negli incroci monoibridi, infatti in questo caso abbiamo un fiore rosso dominante, un fiore bianco recessivo e due fiori rosa intermedi. Il rapporto tra omozigoti e eterozigoti invece è sempre lo stesso.

La codominanza si ha quando gli eterozigoti presentano il fenotipo di entrambi gli omozigoti parentali. Sono codominanti gli alleli che codificano per alcuni antigeni presenti sui globuli rossi e quindi determinano i gruppi sanguigni 0, A, B ed AB. Questi ultimi sono controllati da 3 alleli di un singolo locus: IA, IB e I. Si parla dunque di alleli multipli per i gruppi sanguigni AB0. Ad esempio un individuo con fenotipo A (cioè gruppo sanguigno A), può avere 2 tipi di genotipi, può essere omozigote per il locus IA, oppure può essere eterozigote IA-I perché I è un allele recessivo, quindi il fenotipo è comunque determinato da A che è l’allele dominante. Saranno prodotti antigeni A e anticorpi anti-B, cioè contro gli antigeni B. Questi anticorpi vanno a interagire con i recettori di membrana di tipo B dei globuli rossi.
Cosa succede se sbagliamo una trasfusione e diamo ad un individuo con gruppo sanguigno A sangue di tipo B? Il ricevente che ha anticorpi anti-B nel sangue, reagisce con gli antigeni B presenti sui globuli rossi del donatore provocando una reazione di agglutinazione, la quale senza interventi immediati porta alla formazione di trombi e alla conseguente perdita di funzione dei reni, del fegato, e poi alla morte dell’individuo. La stessa cosa succede se il ricevente è B e il donatore è A. L’individuo con fenotipo AB non ha nessun anticorpo nel proprio sangue: è detto, quindi, ricevente universale (non avendo anticorpi non reagisce con nessun antigene). Viceversa, chi ha gruppo 0 può ricevere sangue solamente da un individuo con gruppo sanguigno 0, ed è detto donatore universale perché non possiede antigeni sui globuli rossi, quindi non scatena reazioni di agglutinazione. Esso, però, avendo anticorpi anti-A e anti-B, non può ricevere il sangue né di A, né di B, né di AB.

I caratteri che abbiamo visto finora, sono codificati da una coppia di alleli, quindi da un singolo gene. La maggior parte dei caratteri presenti nell’uomo risulta però codificata da più geni. Il termine eredità poligenica si usa quando più coppie di geni indipendenti hanno effetti simili ed additivi sullo stesso carattere, come può essere la statura, la forma del corpo o il colore della pelle. Ad esempio sono coinvolti 60 loci diversi nell’ereditarietà del colore della pelle nell’uomo. Per semplicità nell’esempio prediamo in esame solo tre coppie di alleli, A-a, B-b e C-c, dove le lettere maiuscole indicano alleli che manifestano dominanza incompleta nell’espressione dell’intensità del colore della pelle. A, B e C sono dominanti incompleti. Più alleli A B e C fanno parte del genotipo di un individuo, più la pelle è scura. Quindi gli alleli che determinano il colore scuro della pelle sono A B e C. Viceversa, gli alleli che determinano il colore chiaro della pelle sono a b e c. L’individuo AABBCC avrà il colore della pelle più scuro, viceversa aabbcc avrà il colore Se grafichiamo la generazione F2 si ottiene una distribuzione normale, dove la maggior parte degli individui mostra uno dei fenotipi intermedi, e solamente in una piccola % si manifestano i fenotipi estremi della F1.

Il fenotipo è l’aspetto di un individuo, ed è fortemente influenzato dal genotipo, ma alla determinazione del fenotipo non partecipa solo il genotipo, ma anche l’ambiente. Nel corso dello sviluppo di un organismo, sia il genotipo che i fattori ambientali influiscono sull’espressione del fenotipo: individui geneticamente identici possono svilupparsi in maniera diversa in ambienti differenti. Sono stati fatti esperimenti su gemelli con identico genotipo, separati alla nascita (per caso) e vissuti in ambienti diversi e si è visto che presentano notevoli differenze fenotipiche proprio per questo. Ad esempio nell’uomo la statura, un caso di eredità poligenica con più di 10 loci coinvolti è influenzata oltre che dal genotipo anche dalla dieta e dallo stato generale di salute. Si può prevedere l’altezza dei propri figli applicando una formula che include le stature di alcune generazioni della famiglia. Il risultato che si ottiene presenta un margine di variabilità legata alle possibili influenze ambientali sul genotipo. La norma di reazione è proprio la varietà dei possibili fenotipi che possono svilupparsi da un unico genotipo in diverse condizioni ambientali.