Terapia della Dislipidemia

TERAPIA NON FARMACOLOGICA DELLE DISLIPIDEMIE

  • Calo ponderale se è presente sovrappeso
  • Regolare attività fisica
  • Cessazione del fumo di tabacco

Questi 3 fattori concorrono inoltre nell’aumento dei livelli di HDL (lipoproteine a significato protettivo).

Limitazione del consumo di alcool: dovrebbe essere abolito completamente se il paziente è ipertrigliceridemico e/o sovrappeso e/o diabetico.

  • Controllo altri fattori di rischio: Ipertensione e Diabete

 

DIETOTERAPIA

Secondo alcune linee guida americane la dietoterapia di un paziente con dislipidemia prevede un apporto di grassi che dovrebbe essere < 25-30% delle calorie totali; di questi i grassi saturi < 7%; conteuto di colesterolo basso (<200 mg).

In realtà è giusto premettere che da molti studi si è visto che ci sono alcuni parametri del metabolismo lipidico che rispondono molto bene alle norme degli stili di vita come triglicemeria glicemia, altre invece, come la colesterolemia, la Lp(A) rispondono molto meno.

Quindi bisogna tener presente quando si compie un intervento terapeutico NON farmacologico che la risposta in termini di colesterolemia può essere molto deludente.

Però sappiamo che nei pazienti che assumono già terapia farmacologica il continuare a seguire una dietoterapia porterà a risultati migliori per quanto riguarda la riduzione del colesterolo.

Infatti la dieta è un utile complemento alla terapia farmacologica: infatti la decisione di dare una terapia farmacologica non deve esimere il paziente dal seguire le norme del corretto stile di vita e corretta alimentazione. I dati confermano che i valori di colesterolo si riducono in misura maggiore se si associa terapia non farmacologica e farmacologica, rispetto ai farmaci da soli.

Quindi, magari da sola la dietoterapia non basta (soprattutto nelle forme genetiche), ma non è mai inutile! Può servire a ridurre la dose dei farmaci, per esempio, anche a terapia già introdotta.

 


TERAPIA FARMACOLOGICA

Farmaci con prevalente azione sui livelli elevati di COLESTEROLO:

  • Resine leganti gli acidi biliari
  • Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (Statine)
  • Ezetimibe

Farmaci con prevalente azione sui livelli elevati di TRIGLICERIDI:

  • Fibrati o derivati dell’acido fibrico
  • Acidi grassi omega-3

 

BILANCIO DI COLESTEROLO NEL FEGATO

Il fegato e le cellule hanno dei sistemi di controllo che regolano il bilancio di colesterolo in maniera raffinata, il bilancio è di 1,8 grammi al giorno in entrata e in uscita.

Diversi farmaci vanno ad agire sul metabolismo intraepatico del colesterolo: modulando le vie di ingresso o di output vnno a stimolare il fegato ad attivare la via dei recettori per le LDL e quindi permettere la internalizzazione delle LDL dal plasma.

Esiste un sistema di sensori intracellulari che rilevano i livelli di lipidi all’interno della cellula e modificano la trascrizione genica per mantenere il corretto bilancio:

  • SCAP (proteia di clivaggio degli SREBP)
  • SREBP (sterol regulatory element binding protein)

Se la cellula è priva di lipidi si attiva, mediante una degradazione enzimatica, un peptide da SREBP che va a legarsi a SRE a livello nucleare, attivando enzimi per poter acquisire lipidi per la cellula.

Se la cellula è ricca di lipidi questa cascata metabolica si interrompe e l’attivazione genica non ha luogo.

Si conoscono 3 isoforme di SREBP: 1a, 1c, 2. L’isoforma 2 attiva la produzione di una serie di proteine coinvolte nell’uptake di colesterolo, in particolare HMGCoA-reduttasi, LDL-R e tutti gli altri enzimi della via metabolica del colesterolo. L’isoforma 1c è coinvolta prevalentemente nella lipogenesi, in particolare nella sintesi di trigliceridi.

 

RESINA A SCAMBIO IONICO: COLESTIRAMINA

La colestiramina è un farmaco che si potrebbe ritenere obsoleto perchè molto meno potente delle statine, ma che in realtà ha un suo potrenziale di impiego e che va tenuto presente.

  • L’intestino perde più acidi biliari poiché ne riduce l’assorbimento ->
  • Al fegato ritornano meno acidi biliari ->
  • Si sblocca il meccanismo di feed-back che normalmente regola la sintesi di acidi biliari ->
  • Aumenta la sintesi di acidi biliari di 4-5 volte ->
  • Il fegato, tramite i sistemi SCAP e SREBP, capisce che è necessario acquisire colesterolo dall’esterno; quindi attiva la sintesi e l’espressione dei LDL-R

L’effetto netto è un calo del colesterolo plasmatico legato alla iperespressione dei LDL-R. L’effetto dell’aumentata sintesi di acidi biliari e della riduzione di colesterolo LDL è dose-dipendente.

Nonostante un calo del colesterolo totale del 10-12%, si ha comunque una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari (circa 20%).

EFFETTI COLLATERALI

La colestiramina è per definizione priva di effetti collaterali di tipo sistemico perché non è assorbita.

Il limite di queste molecole sono gli effetti collaterali di tipo gastrointestinale, che condizionano la compliance. Questi effetti sono:

  • Dispepsia
  • Senso di gonfiore, meteorismo
  • Stitichezza

Inoltre, possibili interferenze con l’assorbimento di

  • Vitamine liposolubili
  • Farmaci

Nonostante questi pochi effetti collaterali, data la sua non tossicità sistemica, può essere usata in gravidanza, durante l’allattamento o in età pediatrica.

 


FIBRATI / DERIVATI DELL’ACIDO FIBRICO

Agiscono in maniera relativamente minore sulle vie che controllano il pool intracellulare di colesterolo, ma agisce prevalentemente attraverso l’attivazione di uno specifico sistema di recettori nucleari, in particolare il PPAR-α che porta a:

  • riduzione della produzione di trigliceridi da parte del fegato
  • aumento attivazione della LipoProteinLipasi
  • attivazione del trasporto inverso del colesterolo (aumento di ApoA1, HDL)

Il PPAR-γ ha come ligando i glitazoni: ha effetto sul grasso periferico e sull’insulino-sensibilià, infatti su questo recettore agiscono i farmaci ipoglicemizzanti, di cui parleremo nella prossima lezione.

Il PPAR-α ha come ligando i derivati dell’acido fibrico: ha influenza sul metabolismo dei trigliceridi. Alcune azioni sono:

  • aumento dell’ossidazione degli acidi grassi
  • aumento dell’espressione della LPL
  • aumento dell’espressione dell’apoA-I, che è l’apoproteina costituzionale delle HDL

Quindi i fibrati, che agiscono come agonisti del PPAR- α, portano a:

  • una riduzione significativa dei trigliceridi
  • un aumento significativo delle HDL
  • effetti più marginali sulla colesterolemia.

EVIDENZE

Lo studio HIT (anni ’80) con l’uso del Gemfibrozil mette in evidenza una riduzione dei trigliceridi del 30% e una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari. All’epoca c’era solo il Gemfibrozil e la Colestiramina per trattare le iperlipemie. Ad oggi il Gemfibrozil (capostipite della categoria) non è più usato perché è il fibrato con le maggiori interazioni farmaco-metaboliche.

Studio DAIS con uso del Fenofibrato (ormai unico fibrato che si utilizza nella pratica clinica corrente): riduzione dei trigliceridi del 30%, aumento apprezzabile delle HDL ed effetti meno importanti sulle altre componenti lipidiche. Questo studio ha documentato a livello coronarico un miglioramento di alcuni parametri di tipo angiografico: una riduzione dell’entità della stenosi coronarica in pazienti diabetici.

Lo studio FIELD, sempre con l’uso del Fenofibrato in pazienti con Diabete Mellito di tipo II, ha documentato una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità.

Un altro possibile uso dei fibrati è in una condizione di iperlipemia secondaria particolare: pazienti HIV in trattamento con inibitori delle proteasi (farmaci che inducono un peggioramento del profilo di rischio cardiovascolare e della trigliceridemia). Uno studio ha mostrato che tutti i fibrati disponibili (Fenofibrato, Gemfibrozil, Bezafibrato) sono in grado di ridurre i livelli di trigliceridi. Un altro studio ha confrontato l’effetto del Fenofibrato in pazienti con iperlipemia combinata familiare e pazienti con iperlipemia secondaria a terapia antiretrovirale. Nell’ultimo gruppo di soggetti l’effetto del farmaco sulla colesterolemia non era significativo, mentre l’effetto sulla trigliceridemia era più significativo anche se con una variabilità interindividuale.

EFFETTI COLLATERALI PRINCIPALI

Questi sono effetti collaterali di tossicità epatica e muscolare sono comuni alle statine:

Tossicità epatica

  • Aumento enzimi di citolisi, ipertransaminasemia (AST, ALT)

Tossicità muscolare

  • Aumento CPK, LDH
  • Rabdomiolisi con IRA (rarissima)

Controindicazioni

  • Aumentata secrezione biliare di colesterolo: i pazienti trattati con il fibrato presentano una riduzione della sintesi di acidi biliari. Questa ridotta degradazione di colesterolo ad acidi biliari fa sì che una maggiore quantità di colesterolo venga dirottata nella bile con aumentato rischio di sviluppo di colelitiasi colesterinica che risponde molto bene al trattamento solvente con acidi biliari.
  • Controindicati nell’insufficienza renale

Il tipico paziente che può beneficiare del fibrato è il paziente dismetabolico che presenta valori alti di trigliceridi e valori bassi di HDL, come i diabetici, per quello è stato sperimentato soprattutto su questa categoria di pazienti.

 

STATINE

Sono i farmaci più usati nelle dislipidemie. Agiscono come inibitori competitivi dell’HMG-CoA reduttasi, enzima che catalizza la degradazione dell’HMG-CoA ad acido mevalonico ed è limitante la sintesi del colesterolo.

  • Il blocco competitivo dell’enzima, attraverso l’attivazione dei sistemi di regolazione SREBP, induce nel fegato e nelle altre cellule un aumento dell’espressione dei LDL-R.
  • Inoltre la riduzione della sintesi de-novo del colesterolo porta a un ridotto output di lipoproteine (VLDL).

Quindi l’effetto delle statine è duplice:

  • Aumentata espressione LDL-R
  • Ridotta produzione VLDL

CLASSIFICAZIONE STATINE

  1. Naturali
  • Pravastatina
  • Lovastatina
  • Simvastatina
  1. Sintetiche
  • Fluvastatina
  • Atorvastatina
  • Rosuvastatina
  • Cerivastatina: tolta dal commercio 11 anni fa dopo aver dato casi di tossicità molto gravi

PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE

  • La Rosuvastatina e l’Atorvastatina hanno un’emività superiore alle 12 ore
  • Tutte le altre hanno emivite di 1-3 ore

Tuttavia la persistenza della molecola a livello della tasca idrofobica dell’enzima permette una monosomministrazione giornaliera.

Sono stati fatti vari studi per confrontare l’efficacia relativa delle varie statine.

A parità di dose, in ordine crescente di efficacia troviamo:

  • Fluvastatina: meno efficace
  • Pravastatina
  • Lovastatina
  • Simvastatina
  • Atorvastatina
  • Rosuvastatina (entrata in commercio più recentemente)

Gli effetti sono un calo delle LDL

  • del 25-30% per le statine più leggere
  • del 40-50% per le statine di nuova generazione e più potenti

 

EVIDENZE CLINICO-STRUMENTALI DELL’EFFICACIA DELLE STATINE

  • Studio 4S: primo studio che ha documentato in maniera inequivocabile come la riduzione del colesterolo in pazienti ad alto rischio porti a dei benefici importanti. È uno studio in prevenzione secondaria, quindi pazienti che avevano già avuto un evento cardiovascolare
  • Studio WOSCOPS: primo studio in prevenzione primaria. Si tratta di pazienti ad alto rischio ma senza eventi cardiovascolari

I primi studi con statine hanno mostrato un effetto significativo nel ridurre gli eventi cardiovascolari in tutte le tipologie di pazienti.

  • Studio su pazienti ipertesi, senza eventi cardiovascolari ma con rischio importante: l’atorvastatina ha ridotto significativamente (> 30%) gli eventi.
  • Studio su pazienti diabetici: riduzione importante degli eventi cardiovascolari
  • Uno studio più recente ha indagato la possibilità che il trattamento aggressivo con statine potesse essere più efficace rispetto al trattamento standard. Confronto tra Pravastatina 40 mg (standard) e Atorvastatina 80 mg (aggressivo). I soggetti sottoposti a trattamento standard raggiungevano valori LDL pari a 100 mg/dl, mentre quelli sottoposti a trattamento aggressivo arrivavano a valori LDL < 70 mg/dl.

Dagli studi più recenti si è osservato che la terapia con dosaggi più elevati porta a un beneficio ulteriore e si associa a un minore numero di eventi cardiovascolari, senza avere un aumento significativo degli effetti collaterali.

EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE

Le statine hanno effetti pleiotropici, che non dipendono apparentemente in modo diretto dalla riduzione della colesterolemia. In realtà non è detto che almeno alcuni di questi aspetti non siano collegati per niente alla riduzione del colesterolo plasmatico, ma diciamo che sono considerati effetti indipendenti dall’ipercolesterolemia indotta dalle statine.

Questi effetti sono legati all’effetto del blocco dell’HMG-CoA reduttasi sulla via biosintetica: la formazione di derivati farnesilati (geranilgeranil-pirofosfato e farnesil-pirofosfato) sembra essere coinvolta in queste azioni (attivazione piastrinica, effetto trombotico, stabilità della placca, infiammazione vascolare, ipertrofia miointimale, disfunzione intimale, proliferazione miointimale, vasocostrizione…)

Si è visto che la terapia con statine è in grado di indurre una vasodilatazione flusso-mediata, probabilmente legato all’azione dell’ossido nitrico (NO).

Si ritiene che l’aumento della NOS (NO sintasi endoteliale) potrebbe produrre una vasodilatazione che protegge il SNC dall’ictus

Lo studio JUPITER- Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin

  • JUPITER è il primo studio prospettico di ampie dimensioni che ha valutato il ruolo delle statine in pazienti con livelli di colesterolo LDL bassi ma ad aumentato rischio cardiovascolare determinato da un aumento di PCR
  • Lo studio è stato disegnato per determinare l’impatto di Rosuvastatina 20 mg/die sull’incidenza di un primo evento cardiovascolare maggiore rispetto al placebo in soggetti potenzialmente a rischio ma che, secondo le linee guida correnti, non necessiterebbero di terapia ipolipemizzante
  • Circa la metà degli eventi cardiovascolari si registrano in pazienti apparentemente sani e con livelli di colesterolo LDL nella norma o bassi
  • La hs-CRP è un predittore di malattia cardiovascolare indipendente dai livelli di colesterolo LDL
  • Le migliorate tecniche di screening determinano la necessità di valutare se l’uso di agenti ipolipemizzanti abbia un ruolo nella prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari

Tra gli effetti pleiotropici delle statine troviamo anche la riduzione della componente infiammatoria e della proteina C reattiva.

I pazienti trattati con Rosuvastatina presentavano una riduzione importante sia del colesterolo LDL sia della PCR.

STATINE E PARETE VASALE

IMT: Intima-Media Thickness – Spessore medio intimale. Considerato come un indice di rischio per eventi cardiovascolari. Si misura a livello carotideo

  •  Studio ASAP: il dosaggio elevato di una statina più potente (Atorvastatina 80mg) ha portato nel tempo a una riduzione dell’IMT. La terapia standard (Simvastatina 40 mg) ha portato a una progressione.
  •  Studio ASTEROID prende in esame una tecnica molto raffinata: IVUS (Intra-Vascular Ultra-Sonography) che permette di vedere l’aspetto del lume vasale dall’interno e valutare la morfologia della placca. La coronarografia fa vedere in negativo il lume vasale e di quale grado è la stenosi, però non ci dà informazioni sulla placca.
  •  Studio REVERSAL: attraverso l’uso di questa metodica è stato dimostrato come con la terapia con statine sia possibile ridurre la componente lipidica all’interno della placca ateromasica. Questo dato è tanto più evidente tanto più si riescono a ridurre i livelli di colesterolemia perché il rapporto fra colesterolo LDL e modificazioni dell’ateroma è proporzionale.

Concludendo se noi abbassiamo il livello di colesterolo LDL con le statine portiamo quel paziente ad aver una riduzione del rischio cardiovascoare che è proporzionale all’abbassamento delle LDL in circolo. Questo motiva il fatto di cercare di ottenere valori di LDL particolarmente bassi in certi pazienti in cui il rischio è molto elevato, come ad esempio diabetici, o chi ha già avuto eventi cardiovascolari.

 

EFFETTI COLLATERALI PRINCIPALI

Profilo efficacia/rischio è molto favorevole

  • Sintomi gastrointestinali (aspecifici)

Tossicità epatica

  • Ad alte dosi: aumento enzimi di citolisi (AST, ALT) (1-2% dei casi)

Tossicità muscolare (preoccupa maggiormente i pazienti)

  • Aumento enzimi muscolari (0.1% CPK > 10 ULN)
  • Rabdomiolisi con IRA (rarissima)

Interazioni farmaco-metaboliche

L’associazione tra una statina assieme ad un altro farmaco che sia substrato del medesimo citocromo può portare a importanti interazioni farmaco-metaboliche. Infatti molte statine sono metabolizzate dal CYP3A4, ma anche molti altri farmaci sono metabolizzate da questo stesso citocromo come antibiotici, antifungini, ecc… .

Statine e ipertransaminasemia

L’ipertransaminasemia è un effetto collaterale dose-dipendente, richiede un monitoraggio degli enzimi epatici; ma è importante avere anche un valore di questi enzimi prima dell’inizio del trattamento per sapere da quali livelli si parte.

Uno studio ci dice che i pazienti ipertransaminasemici durante il trattamento con statine aveva già delle alterazioni delle transaminasi prima della terapia.

Inoltre l’ipertransaminasemia è più probabile che si verifichi se il soggetto è obeso o in sovrappeso poiché è probabile che ci sia una steatosi epatica sottostante che motiva la ipertransinasemia già prima di iniziare la terapia con statine. Si è visto che la statina in questi soggetti non peggiora la steatosi epatica, anzi sembra che la statina porti ad una riduzione della steatosi maggiore rispetto alla riduzione indotta dal fibrato.

Effetto della Atorvastatina e del Fenofibrato sul FLI (Fatty Liver Index, indice ecografico di steatosi): con il fibrato si osserva una tendenza all’aumento, mentre con la statina si ha la tendenza alla riduzione, ma nessuno dei 2 è significativo; ciò che è significativo è il confronto tra i 2 farmaci (aumento vs riduzione)

Statine e tossicità muscolare

L’effetto collaterale più temuto è quello a livello muscolare:

  • MIOPATIA: termine generale che può riferirsi a qualsiasi condizione che interessa il muscolo; può essere acquisita o ereditata e può insorgere dalla nascita o nel corso della vita
  • MIALGIA: dolore muscolare o senso di debolezza non accompagnato da un rialzo enzimatico (ck)
  • MIOSITE: sintomatologia muscolare associate anche a rialzo enzimatico (ck)
  • RABDOMIOLISI: sintomatologia muscolare con marcato rialzo enzimatico con livelli di CK che può raggoiungere anche valori di 10 volte superiori al normale e aumento della creatinina (solitamente accompagnata da urine scure e presenza di mioglobina urinaria)

Incidence of Myopathy in 3 UK Cohorts: rispetto ai pazienti non trattati o ai pazienti trattati con resine (inerti dal punto di vista metabolico), l’uso di statine o fibrati pongono il paziente a maggiore rischio di generica miopatia.

NB: le rabdomiolisi severe compaiono quasi sempre se c’è un’interazione di tipo farmaco-metabolico con altre sostanze. Questo è vero sempre e in particolar modo per il paziente anziano.

  • Non tutte le statine hanno un comportamento simile: la Fluvastatina è la più inerte, anche la Pravastatina ha un buon profilo
  • Presenza di sospette interazioni farmacologiche: in buona parte degli eventi di morte per radbomiolisi c’era una terapia concomitante con un fibrato (soprattutto Gemfibrozil che oggi si usa molto meno), coumadin, macrolidi, digossina, alcuni antimicotici.

La cerivastatina è un farmaco che è stato ritirato dal commercio nell’estate del 2001 a causa della comparsa di rabdomiolisi fatale.

 

STATINE NEL BAMBINO CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

  • Efficacia importante sui livelli di colesterolo, di LDL e apoB
  • Effetti collaterali accettabili: aumento marginale delle transaminasi, ma nessun dato preoccupante per gli enzimi muscolari.
  • Nessuna alterazione dei livelli degli ormoni steroidei circolanti

Nel paziente pediatrico si consiglia di utilizzare statine a basso impatto farmaco metabolico come la Fluvastatina, magari dopo aver tentato prima il trattamento con altri farmaci come la resina a scambio ionico (colestiramina).

 

ACIDI GRASSI POLIINSATURI (OMEGA-3)

  •  Sono farmaci con un effetto ipotriglicerimizzante lieve-moderato
  • Nessun effetto sulla ipercolesterolemia

L’effetto è mediato da un’interferenza / riduzione dell’espressione di SREBP-1c, un recettore nucleare che regola gli enzimi della via lipogenetica, il blocco di questa molecola determina la riduzione della produzione di monogliceridi e di trigliceridi.

Studio GISSI-Prevenzione: sono stati dati degli omega-3 alla dose di 1000 mg come prevenzione della recidiva di infarto.

Non c’è stato nessun effetto sui livelli di colesterolo, con un effetto significativo ma non eclatante sulla trigliceridemia, questo perché per avere un effetto apprezzabile la dose deve essere di 2-3 g/die. Tuttavia si è osservato una riduzione significativa della mortalità totale, della mortalità coronarica e della morte improvvisa con una differenza tra il gruppo trattato e il gruppo di controllo molto precoce (già dopo 3-4 mesi).

Perché delle sostanze a dosi basse sono in grado di ridurre la morte improvvisa dopo solo 3 mesi?

Si pensa sia dovuto agli effetti membrano-stabilizzanti degli omega-3 che riduce le aritmie post-infartuali e quindi la mortalità precoce nei primi mesi dopo l’infarto. In questo gli omega 3 si avvicinano ai farmaci anti-aritmici.

Quindi sono farmaci che possono essere usati come ipotriglicerimizzanti, ma hanno un loro indicazione normativa nei primi mesi dopo l’infarto del miocardio.