Metodi contraccettivi

La contraccezione è la temporanea (pertanto reversibile) sospensione della fertilità, finalizzata a prevenire o a programmare la gravidanza. Non rientra quindi in questa definizione la sterilizzazione, che invece in altri paesi europei e negli Stati Uniti è considerata una forma di contraccezione.
Un buon contraccettivo deve avere dei requisiti:

  • Efficacia: cioè la garanzia che non si verifichino gravidanze indesiderate durante il suo utilizzo.
  • Innocuità: per la donna e per il concepito dopo la sospensione del contraccettivo.
  • Reversibilità: rapido recupero della fertilità dopo la sospensione del contraccettivo.
  • Praticità: semplicità d’uso e costo contenuto che lo renda accessibile a tutti.
  • Accettabilità: buona compliance; tale caratteristica e’ associata ad un basso livello di effetti collaterali.

L’efficacia contraccettiva è un requisito fondamentale che il contraccettivo deve avere, infatti viene assunto proprio con lo scopo di non avere una gravidanza. Esistono due tipi di efficacia:

  • Efficacia teorica: percentuale di fallimento (cioè di numero di gravidanze), nonostante l’uso corretto del metodo, senza errori di assunzione o malattie intercorrenti che possono alterare l’effetto del contraccettivo.
  • Efficacia d’uso: percentuale di fallimento realmente osservata in una popolazione e dipendente da svariati fattori (accettabilità, dimenticanze, assunzione di altri farmaci in contemporanea, malattie intercorrenti come vomito…). Il fattore di sicurezza viene alterato da fattori contingenti.

In genere l’efficacia teorica è più alta dell’efficacia d’uso; più l’efficacia teorica si avvicina all’efficacia d’uso, migliore è il contraccettivo. L’efficacia si valuta con l’Indice di Pearl: numero di gravidanze indesiderate osservate in 100 donne che usano un dato metodo contraccettivo per 12 mesi. E’ un indice che tiene conto sia dell’efficacia del metodo sia dell’efficacia da parte della popolazione. I valori di efficacia teorica ed efficacia d’uso si avvicinano molto per quei metodi in cui è scarsa la variabilità legata all’assunzione, all’interazione con altri farmaci assunti, all’assorbimento gastroenterico, quali le spirali endouterine o le spirali medicate, che rimangono in sede anche 3-5 anni, o gli impianti contraccettivi sottocutanei, che rimangono sottocute fino a 3 anni annullando gli errori legati all’assunzione e aumentando quindi molto l’efficacia d’uso.

I vari metodi contraccettivi vengono divisi in:

Metodi naturali

  • Temperatura basale
  • Metodo Ogino-Knaus
  • Metodo Billings

Metodi di barriera e meccanici

  • Preservativo maschile e femminile: il primo e’ una sottile guaina di lattice (ma esistono anche altri materiali) che si adatta alla forma del pene essendo molto elastico ed e’ in grado di raccogliere lo sperma; quello femminile, poco utilizzato, si tratta di una membrana a sacchetto che la donna deve inserire in vagina per raccogliere il liquido seminale durante il rapporto.
  • Diaframma: e’ posto a livello vaginale direttamente dalla donna al momento del presunto atto sessuale; al pari delle coppette vaginali, poste sulla porta della cervice, sono poco utilizzati in Italia. Come i preservativi, impedisce che spermatozoo e ovocita si incontrino tra di loro.
  • Spirale (IUDdispositivo intrauterino): ha un meccanismo d’azione particolare non basato sull’interferenza con l’ovulazione, ma sulla tossicità, infatti i modelli più diffusi sono costituiti da una struttura di plastica (di solito a T) sul cui tratto verticale è avvolta una spirale di rame (ad esempio: MultiLoad, NovaT e Antikon) il quale, essendo una sostanza molto ossidante, viene rilasciato nell’endometrio, dove determina una reazione infiammatoria e modifica le caratteristiche biochimiche dell’endometrio stesso e del muco cervicale, creando un ambiente ostile agli spermatozoi, che vanno così incontro a degenerazione e morte. Questa azione potrebbe far pensare ad un aumentato rischio di iperplasia e displasia endometriale, in realtà studi hanno dimostrato che il rischio di carcinoma endometriale è diminuito da questo dispositivo, come del resto accade anche in corso di terapia ormonale, che induce un equilibrio progestinico ottimale con buona esposizione a progesterone e quindi controllo ottimale della proliferazione endometriale ad ogni ciclo. Il vantaggio delle spirali è la loro alta efficacia contraccettiva (indice di Pearl pari al 1 %), con scarsissima differenza tra efficacia d’uso e efficacia teorica, rimanendo in sede per 3-5 anni.
  • Sterilizzazione Chirurgica: in verita’ non rientra nei metodi contraccettivi perche’ viene a mancare il requisito fondamentale della reversibilita’, quindi il ripristino della fertilita’.

Certamente i metodi piu’ diffusi sono quelli ormonali, ad eccezione dell’Italia, in cui prevalgono i metodi naturali su quelli sia di barriera che ormonali (utilizzo non superiore del 30% della popolazione generale).

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Controindicazioni assolute

  • mestruazioni abbondanti o forti dolori mestruali: le spirali hanno lo svantaggio che, provocando una reazione infiammatoria endometriale, possono aumentare l’entità del sanguinamento mestruale e i dolori associati
  • gravidanza (ovviamente)
  • infezioni genitali acute in atto o recenti: il rischio è che durante la sua introduzione si abbia la risalita di germi e quadri di PID fino a sterilità per chiusura delle tube, per cui in questi casi è opportuno eseguire una terapia antibiotica locale prima di inserire la spirale
  • malformazioni uterine
  • polipi endouterini o miomi sottomucosi
  • meno-metrorragie nondiagnosticate
  • alterazioni dell’emostasi
  • tumori genitali
  • allergia al rame (per lo IUD al rame)

Controindicazioni relative

  • nulliparità
  • età < 20 anni
  • pregressa GEU (gravidanza extrauterina)
  • alto rischio di salpingite, utero cicatriziale
  • stenosi cervicale severa
  • post-partum o post-aborto immediato
  • trattamento anticoagulante o antiinfiammatorio cronico

Le complicanze legate allo IUD possono essere:

  • perforazione durante la sua introduzione
  • infezioni pelviche ascendenti (rischio 2-3 volte più elevato) con conseguente sterilità tubarica e gravidanza extrauterina; questo perché se nell’endometrio c’è la spirale è più facile che qualche spermatozoo sopravviva, incontri l’ovocita nella tuba e abbia inizio lì l’impianto. Il rischio è 2 volte più elevato in termini relativi, ma non in termini assoluti, nel senso che, tra le poche gravidanze che si possono avere con la IUD, la % di quelle extrauterine è maggiore rispetto a quella che si ha nella popolazione normale; ma non bisogna dimenticare che in assoluto la % di gravidanze intra- ed extrauterine è ovviamente minore rispetto alla popolazione generale.

Esistono anche spirali medicate, strutture in plastica che rilasciano progestinici come LNG -levonorgestrel (esempio Mirena): in questo caso si può prevenire l’ovulazione e si assiste ad una riduzione quantitativa del sanguinamento mestruale durante il 1° anno di utilizzo, riduzione significativa del numero di giorni di sanguinamento per ciclo e nella maggior parte delle donne induzione di amenorrea. Inoltre, la continua esposizione al LNG determina una uniforme soppressione dell’endometrio, per cui alcuni studi dimostrano che la LNG-IUD può essere una terapia per l’iperplasia endometriale. L’indice di Pearl è di 0.09%.

  • Sterilizzazione chirurgica, che noi non consideriamo contraccezione.

Metodi ormonali: oggi la gran parte della contraccezione viene fatta con metodi ormonali perché questi, oltre alla semplice contraccezione, hanno tanti altri vantaggi, per cui vengono spesso utilizzati come terapia di alcuni disturbi come:

  • sanguinamenti uterini disfunzionali
  • irregolarità del ciclo tra cui amenorrea, dolori mestruali e in fase ovulatoria, amenorrea ipotalamica (terapia sostitutiva)
  • discrasie ematiche (controllo del sanguinamento)
  • sindrome premestruale
  • dolore pelvico
  • endometriosi
  • acne e irsutismo (sia per inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con minor produzione di androgeni, sia per l’aumento di sex hormone binding protein, che normalmente lega gli androgeni in circolo inibendoli).

Ne esistono diversi tipi che si basano anche su diverse vie di somministrazione:

  • Pillola per via orale
  • Anello vaginale
  • Cerotto transdermico
  • IUD medicata che rilascia progesterone a livello endometriale
  • Preparati iniettabili con progestinico a lunga durata d’azione (non disponibili in Italia)
  • Impianti sottocutanei che rilasciano essenzialmente progestinici in tempi prolungati. Sono stati utilizzati nell’ambito di studi scientifici negli ospedali italiani in passato ma sono poi stati ritirati, mentre all’estero sono molto utilizzati. In Italia c’e’ un problema di accettabilita’ dato che questi impianti vengono lasciati anche per alcuni anni.

 

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CONTRACCETTIVI ORALI

I contraccettivi orali si distinguono in:

  • pillole combinate: a componente estrogenica (EtinilEstradiolo EE, Estradiolo Valerato EV, Estradiolo Micronizzato E) e a componente progestinica, ben bilanciata per avere una piccola maturazione dell’endometrio che poi desquamerà con il ciclo mestruale ma senza un eccesso di stimolazione estrogenica o progestinica. Possono essere monofasiche, bifasiche o trifasiche; di solito si usano le monofasiche, ovvero le pillole contenenti sempre lo stesso quantitativo delle due componenti, più raramente si usano le bifasiche o trifasiche, in cui cambia il quantitativo di estrogeni o progesterone rispettivamente una o due volte nei 21 giorni di utilizzo. Indice di Pearl: 0-0.4 %.
  • Pillole a sola componente progestinica (POPs). Indice di Pearl: 0.8-2 %.

Il meccanismo d’azione si basa sull’inibizione dell’ovulazione: infatti, tramite il meccanismo di feedback negativo, si ha la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH); ciò fa sì che non si abbia il reclutamento follicolare o che, nel caso avvenga, il picco di LH sia soppresso, e quindi non avviene comunque l’ovulazione. Inoltre si hanno effetti secondari:

  • modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale, che diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi;
  • modificazioni dell’endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato.

La componente che induce l’inibizione dell’ovulazione è la componente progestinica, infatti tutti i contraccettivi orali in commercio devono avere questa componente; alcuni, tra cui quelli per la contraccezione postcoitale, mancano di componente estrogenica, che è invece inserita per avere un miglior controllo del ciclo, per non avere spotting e perdite intermestruali, come supporto al progestinico.

COMPONENTE ESTROGENICA

Per quanto riguarda la parte estrogenica, gli estrogeni naturali sono stati da sempre poco usati a scopo contraccettivo a causa della loro scarsa biodisponibilità per via orale. Fino a circa un anno fa la componente estrogenica era data solo dall’etinilestradiolo (EE), da poco è uscita una pillola con estradiolo valerato (EV) e tra poco ne uscirà una con estradiolo micronizzato (E). L’EE è una molecola semisintetica che, rispetto agli estrogeni naturali, ha una maggiore attività biologica e viene metabolizzato più lentamente (emivita di circa 26 ore): questo ne consente la monosomministrazione giornaliera per os avendo livelli costanti di ormone in circolo nell’arco della giornata. L’EE, però, è la molecola responsabile degli effetti collaterali della pillola (stessa cosa si verifica anche se l’EE viene rilasciato a livello vaginale con l’anello): passa a livello epatico circa 25-26 volte e svolge il ruolo di induttore enzimatico degli enzimi epatici, aumentando anche la sintesi epatica di proteine come binding proteins, fattori della coagulazione ed angiotensinogeno: ciò è correlato quindi all’ipertensione ed al rischio trombotico. Tale aumento della sintesi epatica avviene quando il farmaco viene somministrato sia per via orale che per vie topica. Esso e’ attivo a livello endometriale, nonostante l’azione di destabilizzazione da parte di un’idrossilasi che viene invece indotta dai progestinici. Nel corso degli anni la tendenza e’ stata quella di ridurne la dose passando dalle pillole di prima generazione a quelle di ultima, a causa degli effetti collaterali estrogeno-dipendenti, dati soprattutto dall’interferenza dell’estradiolo sulla bilancia emostatica e della sua interazione con altre proteine a livello epatico. Lo scopo degli estrogeni e’ quello di controllare in modo adeguato il ciclo mestruale, funzione che la sola componente progestinica non e’ capace di portare a termine. Il progestinico infatti porta inizialmente ad una condizione di atrofia, fin quasi alla decidualizzazione, che conduce verso una sfaldamento spontaneo che pero’ non e’ un pieno sanguinamento mestruale; per tale motivo e’ necessaria la componente estrogenica che determina un ispessimento dell’endometrio. Poiche’ tutti i contraccettivi contententi estrogeni determinano un aumento del fibrinogeno, del D-dimero, dell’attivatore del fattore del pasminogeno, ecc…, si determina uno stato protrombotico, di conseguenza una riduzione anche solo di 10 mcg di estradiolo ha un impatto sulla cascata della coagulazione molto favorevole. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda (TVP) aumenta all’aumentare della dose di etinilstradiolo.

Negli ultimi anni nelle nuove somministrazioni si è modificata la componente estrogenica passando da EE a estradiolo, che passa solo una volta a livello epatico, quindi ha una capacità molto più bassa di induzione della sintesi proteica a questo livello, però in termini di efficacia (quindi di soppressione di FSH, inibizione dell’ovulazione e stimolazione endometriale) l’estradiolo-17β è minore rispetto l’EE di circa 10000 volte. Pertanto la dose utile di E2 (estradiolo valerato) non sara’ nell’ordine nei mcg, bensì in mg. Riguardo la maturazione delle cellule superficiali della vagina, che deve rimanere trofica per non avere disturbi sessuali, l’effetto dell’estradiolo è leggermente più marcato rispetto a quello di EE. Quindi dal punto di vista della copertura estrogenica si hanno gli stessi vantaggi tra EE e estradiolo, ma calano gli effetti negativi estrogeno-correlati. Il problema è che l’estradiolo ha una rapida metabolizzazione, per cui è difficile mantenerne livelli alti nel sangue per un tempo adeguato; inoltre, i progestinici, attivando una deidrogenasi, inducono la sua inattivazione a livello endometriale, che è così ancora più rapida: questo porta ad una certa irregolarità mestruale, che le case farmaceutiche hanno superato modificando l’associazione presente in commercio da monofasica a bifasica o trifasica, con dosi a scalare di estradiolo per avere un miglior controllo del ciclo.

Attualmente le pillole in commercio contenente estrogeni naturali sono solo due:

  • Klaira, che presenta uno schema quadrifasico in modo da bilanciare al meglio estrogeni e progestinici in 28 compresse attive e 2 placebo: l’estrogeno viene gradualmente diminuito, mentre il progestrinico aumentato fino a dose massima, dove provoca la mestruazione.
  • Zoely, che e’ una pillola monofasica con uno schema di 28 giorni, di cui 24 attive e 4 placebo: la parte progestinica e’ data da nomegestrolo acetato, il quale ha un’emivita molto lunga.

Inoltre, per aumentare la biodisponibilità dell’estradiolo, si è passati alla pillola con formulazione micronizzata (estradiolo micronizzato – E) o all’esterificazione del gruppo idrossilico C17 con acido valerico (estradiolo valerato – EV). L’EV viene rapidamente e completamente assorbito e idrolizzato a estradiolo durante il primo passaggio epatico, è praticamente identico all’estradiolo in termini di farmacocinetica ed è esattamente identico in termini di farmacodinamica e clinica. Il monitoraggio della terapia con EV è possibile mediante la valutazione dei livelli di estradiolo (1mg di EV è equivalente a 0.76 mg di estradiolo).

COMPONENTE PROGESTINICA

Il progesterone naturale prodotto dal corpo luteo ha una scarsissima biodisponibilità, in quanto viene rapidamente metabolizzato nell’intestino e nel fegato, per questo motivo, si utilizzano progestinici di sintesi. In particolare, tramite modificazioni del progesterone naturale si ottiene il retroprogesterone (è un isomero del progesterone), da cui deriva il diidrogesterone. Sempre dal progesterone deriva il medrogestone.

I derivati del 17-idrossiprogesterone (pregnani) sono:

  • medrossiprogesterone acetato (MAP),
  • ciproterone acetato, ad azione spiccatamente antiandrogenica (non si utilizza piu’ nelle pillole)
  • clormadinone, che viene ancora utilizzato.

Ci sono anche dei derivati del 17-idrossi-nor-progesterone (nor-pregnani).

Abbiamo poi i derivati di sintesi dal 19-Nor-Testosterone (gonani) che sono:

  • I generazione:

etinodiol diacetato

– linogestranol

– noretisterone

– noretisterone acetato

– noretinodrel

  • II generazione:

norgestrel

levonorgestrel

  • III generazione:

desogestrel

etonogestrel

gestodene

L’ultimo è un derivato dello spironolattone, cioè il drospirenone.

Tutti i progestinici hanno la capacità di inibire l’ovulazione, in modo diverso in base alla loro potenza biologica, per cui i loro dosaggi variano da 300 mg/die per il progesterone, a 1 mg/die per il ciproterone acetato, a 0.5 mg/die per il noretisterone, 0.06 mg/die per il desogestrel. Riguardo i progestinici derivati dal testosterone, le vecchie generazioni di molecole erano molto simili al testosterone, e quindi responsabili di effetti androgenici quali acne, seborrea, irsutismo, problemi metabolici come l’induzione delle LDL e un calo delle HDL con dislipidemia, insulino-resistenza e tendenza ad ingrassare: avanzando con le generazioni, si è arrivati a molecole sempre meno androgeniche, che oggi sono quasi tutte progestinici di II o III generazione. L’altra famiglia dei progestinici, derivati dal progesterone, hanno meno effetto androgenico, anzi sono antiandrogenici, e hanno una neutralità metabolica con meno effetti collaterali: a questa famiglia appartengono tutte le pillole di nuova generazione.

La scelta del progestinico si basa sulla paziente considerata, e di conseguenza valuteremo se è indicato dare un farmaco con caratteristiche androgeniche o antiandrogeniche, inoltre si basa sulla capacità del farmaco di avere un effetto a livello endometriale perché, alla dose necessaria ad inibire l’ovulazione, diversi progestinici inducono una maggiore o minore atrofia dell’endotelio controllando più o meno il flusso mestruale e pertanto, di fronte ad una paziente con flussi mestruali abbondanti, si propenderà per un progestinico che inibisce la proliferazione endometriale (come dienogest o clormadinone acetato che ha anche effetti antidolorifici). Ogni progestinico ha un’azione diversa ed una potenza diversa perche’ e’ in grado di legarsi a recettori differenti, di conseguenza si avrà una coorte di effetti secondari diversi: antiandrogenici, antimineralcorticoide, ecc… Tra i progestinici un po’ particolari troviamo il drosperinone che ha un’azione antimineralcorticoide, dunque’ ha un effetto leggermente diuretico (Yasmin, Yasminelle).

Schema Posologico

Il regolare regime ciclico della pillola consiste in 21 giorni d’assunzione, seguiti da 7 giorni di intervallo, ma questo non ha una vera logica dal punto di vista biologico e razionale, se non per il fatto che consente alla donna di mestruare ogni mese, e la mestruazione è vista dalla donna come un segno di rassicurazione di mancanza di gravidanza. Ultimamente, però, si sta assistendo ad una revisione di questo schema classico ed è emerso l’interrogativo: meglio regime ciclico o regime continuo (una pillola al giorno per 28 giorni senza flusso mestruale mensile)? Il regime continuo ha un effetto tendenzialmente atrofico sull’endometrio responsabile al massimo di rari fenomeni di spotting incontrollabile (per cui la si puo’ sospendere per poi ricominciarla). D’altra parte permette di saltare i 7 giorni di intervallo tipici del regime ciclico, durante i quali si hanno fluttuazioni ormonali responsabili, in alcune donne, di sintomi da sospensione come cefalea, dolore pelvico, dismenorrea, tensione mammaria, abbondante sanguinamento da sospensione, acne, sintomi premestruali e vampate. Infatti, le donne che presentano questi sintomi tendono a ridurre i giorni di sospensione della pillola per soffrire meno o a sospendere il trattamento ciclico, e sicuramente gioverebbero di un regime continuo. La scelta di somministrare un contraccettivo a regime continuo puo’ essere conseguente ad un fattore di bassa compliance da parte della paziente con regime ciclico (in generale si gradisce avere mestruazioni ogni tre o sei mesi), oppure ad una vera indicazione terapeutica in pazienti con:

  • metrorraggie
  • anemia
  • endometriosi, infatti tanto piu’ l’ovaio e’ soppresso, minori saranno i livelli ormonali, che coincideranno con quelli stabiliti dal dosaggio della pillola (ricordiamo che nel periodo di intervallo vi e’ una riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade)
  • aumentati sanguinamenti in generale.

Queste formulazioni estro-progestiniche sono bilanciate, per cui un regime continuo non comporta un maggiore rischio per lo sviluppo di un’iperplasia endometriale o di un adenoma; infatti basterebbe mestruare 2-3 volte all’anno in modo da permettere all’endometrio di sfaldare. Il fatto che nel nostro paese predomini ancora il regime ciclico e’ legato ad un’abitudine delle donne italiane piu’ che ad una necessita’, tanto che all’estero viene ad essere utilizzato maggiormente (e ci prendono in giro).

Una regola fondamentale da rispettare e da ripetere è la seguente: mai superare i 7 giorni di intervallo. Se ad esempio una donna vuole cambiare il giorno in cui mestruare, si può fare ma non allungando il periodo di sospensione, ma piuttosto riducendolo a 5, in quanto dopo 7 giorni si può avere un’attivazione dell’ovulazione. Esistono pillole di nome Yaz Flex, molto comuni all’estero, che grazie all’utilizzo di un diario, la paziente può decidere quando avere la mestruazione. Un’altra, Lybrel, non in commercio in Italia, deve essere somministrata per 365 giorni senza giorni di intervallo. La Seasonil, studiata anche presso il reparto di Ginecologia di Modena, e’ costituita da 84 pillole attive e 7 giorni di placebo. Sebbene la mestruazione non avvenga per lungo tempo, può accadere di trovare qualche spotting: comunque, effettuando un controllo ecografico periodicamente si puo’ controllare che lo stato dell’endometrio rimanga buono. Di solito l’endometrio risulta essere molto atrofico e sottile, comunque, un`eccessiva atrofia endometriale paradossalmente puo’ indurre uno sfaldamento, responsabile dello spotting. Oggi in Italia ci si muove verso pillole che permettono un intervallo di 2-4 giorni, ma l’utilizzo di pillole a ciclo continuo e’ ancora lontano dalla prassi comune. La somministrazione continuativa è mandatoria della pillola senza estrogeni, in Italia è in commercio solo il Desogestrel (III generazione, debolmente androgenico) o Cerazette che si assume appunto per 28 giorni senza intervallo. L’efficacia contraccettiva di questa pillola è identica a quella delle pillole combinate estro-progestiniche, con un’inibizione dell’ovulazione nel 99 % dei cicli e un indice di Pearl di 0.4 (diventa di 0.14 se si esclude l’errore d’assunzione), inoltre, in caso di dimenticanza nell’assunzione, ha la stessa finestra di tempo (12 ore) degli estro-progestinici per poterla assumere. Di solito viene data a tutte le donne in puerperio, durante l’allattamento.

 

CONTRACCEZIONE PER VIA VAGINALE

La contraccezione per via vaginale consiste in un anello flessibile (NuvaRing), anallergico, trasparente, di materiale sintetico, EVA (etilene vinilacetato), dal diametro di 54 mm e uno spessore di 4 mm che rilascia gradualmente e costantemente 15 μg di EE (etinilestradiolo) e 120 μg di ENG (etonogestrel) al giorno. NuvaRing ha lo stesso meccanismo d’azione dei contraccettivi orali, ossia inibisce completamente l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, inibisce la crescita follicolare e quindi l’ovulazione e aumenta la viscosità del muco cervicale rendendolo inadatto alla risalita degli spermatozoi. La dose dei componenti e’ minore ma di fatto non si verifica una minor sua efficacia, in quanto subisce in minor misura un effetto di primo passaggio. Il rilascio di ormoni dall’anello è continuo e costante, infatti la membrana di EVA consente il rilascio controllato di ormoni; la diffusione ormonale avviene passivamente secondo gradiente di concentrazione (dall’interno dell’anello, dove la concentrazione è maggiore, all’esterno dell’anello, dove la concentrazione è minore) a livello dei punti in cui l’anello è a contatto con la parete vaginale. La dose rilasciata di EE e’ di 15 mcg, ovvero la dose minima per un contraccetivo: qui, a differenza di quelli orali, tale dose permette un raggiungimento rapido dello steady-state, quindi una buona efficacia contraccetiva ed un buon controllo del ciclo pur mantenendo dei livelli ormonali bassi. I potenziali vantaggi della contraccezione per via vaginale sono che evita interferenze di assorbimento gastrointestinale, per cui in caso di vomito e diarrea o cosomministrazione antibiotica che altera la flora batterica intestinale l’efficacia contraccettiva non viene compromessa, tuttavia, non si evita il primo passaggio epatico dell’EE, che infatti passa numerose volte a livello epatico indipendentemente dalla via di somministrazione. Comunque, in generale, la via vaginale dà la possibilità di utilizzare dosaggi ormonali più bassi con minori effetti indesiderati, inoltre, i livelli ormonali sierici rimangono costanti (maggiore tollerabilità e buon controllo del ciclo) e non richiede la somministrazione giornaliera, offrendo così praticità e discrezione. Si utilizza un anello per ciclo, che la donna inserisce e toglie da sola con le seguenti modalità: 3 settimane di utilizzo continuato e 1 settimana libera da anello, ad esempio se l’anello è inserito il mercoledì sera alle 22, dovrà essere rimosso il mercoledì di 3 settimane dopo, circa alle 22. Dopo un intervallo di 1 settimana, il mercoledì seguente deve essere inserito, possibilmente alla stessa ora, un nuovo anello.

Le problematiche piu’ frequenti legate all’utilizzo dell’anello sono:

– possibilità di perderlo: in realtà l’espulsione spontanea è altamente improbabile (incidenza del 2.5 %) perché una volta inserito si localizza nel fornice posteriore e rimane fisso in vagina perché le sue pareti sono virtuali e lo tengono ben adeso. Se si tratta di una donna anziana che ha partorito e magari ha difetti del tono perineale potrà più facilmente esserci espulsione spontanea o durante i rapporti, ma va ricordato che l’efficacia contraccettiva rimane fino a 2-3 ore dopo la sua espulsione poi può essere reinserito

– si sente: in realtà in terzo posteriore della vagina è scarsamente innervato, per cui la maggior parte delle donne non lo avverte, anche durante i rapporti più del 90 % dei partner non ha fatto obiezioni sull’utilizzo di NuvaRing

– aumenta le infezioni: l’incidenza di vaginiti (5 %) è sovrapponibile a quella osservata nelle donne che non ne fanno uso, però si ha un aumento di leucorrea e quindi una maggior lubrificazione vaginale che da alcune è percepito in senso fastidioso, ma in alcuni casi può essere visto in senso positivo, se si pensa che di solito i contraccettivi a basso dosaggio come questo spesso danno secchezza vaginale (i valori troppo bassi di EE non rappresentano un adeguato stimolo per le cellule epiteliali vaginali)

 

 

CONTRACCEZIONE PER VIA TRANSDERMICA

Si tratta di un cerotto dalle dimensioni di 20 cm2 (4,5 cm per lato, circa la metà di una carta di credito) che rilascia 20 µg di EE (Etinilestradiolo) e 150 µg NGMN (Norelgestromina, principale metabolita attivo del Norgestimato, progestinico di III generazione) per un contenuto totale di 0,6mg di EE e 6,00 mg di NGMN. Lo si applica sulla parte alta esterna del braccio, o sulla parte superiore del tronco (mai sul seno ed in ogni zona estrogeno-sensibile), oppure ancora sull’addome o sulle natiche: ad ogni modo, la sede di applicazione deve essere asciutta, sana e senza creme, talchi o altri prodotti, ed ogni nuovo cerotto va applicato in una sede diversa per evitare irritazioni. Si applica un cerotto alla settimana per 3 settimane poi si fa 1 settimana di intervallo.

I vantaggi di questa contraccezione sono:

  • evita interferenze di assorbimento gastrointestinale, per cui in caso di vomito e diarrea l’efficacia contraccettiva non viene compromessa
  • evita la somministrazione quotidiana.

Rimangono alcuni svantaggi, quali:

  • interferenze farmacologiche possibili, infatti sebbene la somministrazione trasdermica eviti il primo passaggio epatico succesivamente il farmaco viene metabolizzato dal fegato
  • l’efficacia contraccettiva potrebbe ridursi nelle donne che pesano 90 kg o più, perché lo strato sottocutaneo d’assorbimento diventa molto spesso
  • la visibilita’ del cerotto potrebbe non essere tollerato dal punto di vista estetico

 

 

Formulazioni orali SOLO CON PROGESTINICO in commercio in Italia

Esiste solo una formulazione con progestinico attualmente in commercio in Italia; si tratta di Cerazette che contiene 0 µg di estrogeni e 250 µg di Desogestrel. La somministrazione e’ data da una compressa al giorno per 28 giorni senza intervallo, ed il fatto che la donna mestrui non e’ prevedibile data l’assenza dell’estrogeno: puo’ mestruare tutti i mesi, avere spotting continuo o presentare amenorrea. Il Levorgestrel non e’ piu’ in commercio in Italia perche’ dava troppi effetti collaterali per il suo effetto anti-androgenico, e soprattutto dava un indice di Pearl basso.

Le indicazioni per queste formulazioni sono:

  • donne che all’allattano nel post-partum (6 mesi dopo), dato che gli estrogeni inibiscono l’allattamento
  • donne con storia famigliare o pregressa di trombosi venosa profonda (TVP)

 

 

TVP

Se c’e’ una storia di TVP in famiglia, i piu’ corretti da prescrivere sono i contraccettivi di classe 1, contenenti solo progestinico, ma con un lieve aumento di rischio vanno bene anche i combinati della classe 2.

Intervento chirurgico

Pazienti che devono sottoporsi ad interevento chirurgico e non vogliono sospendere il contraccettivo possono passare da una formulazione combinata ad una contenente solo progestinico, dal momento che devono rimanere allettate ed il rischio trombotico aumenterebbe.

Emicrania

L’emicrania senza aura, sia nella donna under 35 e over 35, e’ associata con contraccettivo di classe 3 o 4, mentre un’emicrania con aura si associa ad una formulazione con solo progestinico di classe 2 per qualsiasi eta’.

Diabete

Una storia di diabete gestazionale non e’ una condizione grave, infatti richiede un contraccettivo di classe 1, come anche senza vasculopatia, per cui e’ indicato uno di classe 2. In presenza di complicanze , come vasculopatie, e’ meglio prescrivere contraccettivi senza estrogeni.

Colestasi

Una pregressa colestasi in gravidanza non e’ grave, mentre se e’ correlata all’assunzione di contraccetivi orale, effetto dovuto al ruolo degli estrogeni, occorre passare ad una formulazione solo progestinica.

In una donna over 35 anni che fuma i contraccettivi orali combinati non sono da prescrivere, quindi solo quelli ad un’unica componente progestinica o la spirale sono indicati. Ad una donna con l’ipertensione sono associati contraccettivi coniugati di categoria 3 o 4, oppure progestinici di classe 1 o 2.

 

IMPIANTI SOTTOCUTANEI

Si tratta di bastoncini a rilascio costante e graduale di progestinico, ovvero il metabolita attiva del Levogestrel, lo stesso principio attiva della pillola. Esso permette il blocco dell’ovulazione ad un piu’ basso dosaggio. L’impianto viene posto tra il tricipite ed il bicipite del braccio mediante un applicatore con facilita’, mentre la sua rimozione risulta piu’ complicata, dal momento che a volte sono composti perfino da cinque bastoncini; cio’ puo’ comportare qualche sanguinamento accidentale o, nel lungo tempo, la formazione di fibrosi. Per quanto riguarda la farmacocinetica, dopo circa qualche 300 ore dall’inserimento, la dose rimane costante fino al termine del suo effetto, circa 5 anni. Il Nexplanon e’ l’impianto da cinque bastoncini in commercio all’estero, mentre il Norplant si trova anche in Italia ogni tanto. Nonostante si possa avere qualche ovulazione dopo il terzo anno dall’inserzione, l’efficacia contraccettiva rimane, perché l’esposizione continua al progestinico modifica il muco cervicale rendendolo impenetrabile per gli spermatozoi. L’indice di Pearl è 0.05 (typical use e perfect ovviamente coincidono), pertanto è circa 100 volte più efficace della pillola.

I sanguinamenti intermestruali (spotting intermestruale) sono relativamente frequenti nei primi mesi d’uso, specie con i preparati a più basso dosaggio, ed i fattori che possono influenzarne la comparsa sono:

  • dimenticanze o assunzione irregolare
  • fumo (maggiore incidenza di spotting nelle fumatrici)
  • disturbi gastrointestinali (alterato assorbimento)
  • interazioni farmacologiche.

Varie patologie genitali possono essere causa di sanguinamenti erroneamente riferiti al contraccettivo: infezione da Chlamydia, ectopia cervicale, poliposi cervicale o endometriali, neoplasia cervicale, iperplasia e tumore dell’endometrio e gravidanza. Come gestire i sanguinamenti intermestruali in corso di trattamento: informarsi sulla regolarità dell’assunzione, sull’uso di altri farmaci o su eventuali patologie gastrointestinali, escludere una patologia genitale, se si è nei primi tre cicli di trattamento, rassicurare la paziente sulla transitorietà dell’effetto, senza cambiare formulazione ed in caso di persistenza, proporre un cambio della formulazione, dopo aver escluso altre cause. Tuttavia, gli effetti collaterali degli impianti sono uguali a quelli delle pillole a solo progestinico, quindi fondamentalmente non c’è un controllo del ciclo. Tuttavia, questo effetto con il tempo viene a ridursi, dato che l’atrofia endometriale puo’ arrivare a tal punto che la donna non riesca piu’ a mestruare. La maggior parte delle pazienti portatrici di impianto non mestruano mai durante tutto il periodo di portata dell’impianto.

 

CONTRACCEZIONE DI EMERGENZA: contraccettivo post-coitale

Anche nei paesi sottosviluppati il 30 % delle gravidanze e’ indesiderata: le cause possono essere la rottura del contraccettivo di barriera (83 % delle richieste di intercessione sono successive al fallimento del condom), la dimenticanza dell’assunzione della pillola, interferenze farmacologiche con il contraccettivo orale, raramente per episodi di abuso sessuale oppure per l’espulsione o la rimozione della IUD in epoca non adeguata. Esistono diverse ipotesi sul meccanismo d’azione della contraccezione post-coitale: si pensa ci sia l’alterazione dell’attività degli spermatozoi (è impossibile perchè nel tempo che la donna assume la pillola, se ne sono già andati), un’azione sulle tube ed un’azione sull’endometrio. Per cui l’unico vero meccanismo validato e conosciuto fino ad oggi e’ l’inibizione dell’ovulazione. Tenendo presente che nel 70 % dei casi la gravidanza non attecchisce, l’effetto della pillola si esplica solo in determinate fasi, in quanto si ha:

  • inibizione del piccolo di LH
  • inibizione dei livelli di pregnandiolo
  • condizioni endometriali sfavorevoli all’impianto dell’embrione

Le due formulazioni principali sono:

  • Levonorgestrel, alla dose di 1,5 mg, non piu’ in commercio in Italia in quanto il suo effetto debole non era in grado di inibire il picco di LH una volta che questo fosse gia’ partito; nel levonorgestrel l´inibizione dell’ovulazione è fortemente collegata al diametro dei follicoli. Il meccanismo d´azione del Levonorgestrel consiste in un blocco dell’ovulazione qualora non ci sia stata una fertilizzazione dell’ovocita. L’azione viene considerata efficace se la somministrazione di LNG avviene entro i 3 giorni dal rapporto a rischio, ma tanto più ci si allontana da esso, tanto più decresce l´efficacia, di conseguenza ad oggi si somministra solo entro 12 ore del rapporto a rischio.

La differenza del LNG alla dose di 1,5 mg ed il Mifepristone, un farmaco utilizzato per l’induzione dell’aborto, è che il basso dosaggio non permette un’interazione del farmaco con i recettori tubarici del progesterone: tale azione permette al Mifepristone di interrompere una gravidanza già iniziata. Oggi il farmaco a disposizione in Italia è il Ulipristal, un derivato del 19-Norprogesterone che funge da modulatore selettivo dei recettori del progesterone. A differenza del LNG è in grado di inibire l’ovulazione anche in presenza di follicoli a diametro maggiore, ma anch´esso se dato oltre il picco di LH non mostra alcun effetto. Se consideriamo che un’ovulazione spontanea è associata ad un follicolo con diametro di 18-20 mm, il LNG non riesce ad esercitare il suo effetto, mentre l’Ulipristal riesce ancora ad inibire l’ovulazione nel 60 % dei casi. Da questi dati si rileva che l’Ulipristal presenta un’efficacia maggiore rispetto al LNG.

Entrambi i farmaci sono composti che possono essere presi in piena sicurezza, come ha anche confermato un recente comunicato nazionale. Infatti essi non prensentano:

  • rischio di tumore
  • rischio tromboembolico
  • rischio cardiovascolare
  • effetti sulla fertilità
  • effetti dannosi su un’eventuale gravidanza già instauratasi
  • rischio di interruzione di gravidanza
  • effetto sull’impianto se l’ovocita è già stato fertilizzato

 

 

CONTRACCEZIONE e TRANSIZIONE MENOPAUSALE

Se per le donne tra i 40-44 anni il rischio di gravidanza è del 10 % e tra i 45-49 anni scende al 2-3 %, in donne sopra i 45 anni in amenorrea da 1 anno, la probabilità di successive mestruazioni è del 10 %. Inoltre, il 51 % delle gravidanze in donne sopra i 40 anni sono indesiderate, il 65 % di queste gravidanze esita in un aborto (spontaneo o volontario). Le irregolarità mestruali e l’aumentata frequenza di cicli anovulatori rendono difficile la valutazione del periodo “sicuro” o del muco cervicale, per cui i metodi naturali risultano poco affidabili.

I metodi contraccettivi reversibili usati in perimenopausa sono:

  • Contraccettivi orali
  • IUD
  • Impianti di progestinici
  • Depo-Provera iniettabile (medrossiprogesterone)
  • Condom

La signora può avere delle controindicazioni per i contraccettivi orali, e allora può essere utile utilizzare la IUD. Talvolta queste donne hanno delle conformazioni alterate dell’utero, oppure delle irregolarità mestruali, con mestruazioni abbondanti (da iperestrogenismo), allora in questi casi utilizziamo la IUD medicata al progesterone: in questo modo controbilanciamo l’effetto degli estrogeni a livello endometriale, impedendo anche lo sviluppo di una iperplasia endometriale. La IUD dura fino a 5 anni e ci permette di andare incontro ai problemi della transizione menopausale. L’altra possibilità sono i contraccettivi orali a basso dosaggio, che hanno molti benefici nella donna in menopausa, oltre a quello contraccettivo.

In conclusione i contraccettivi possono essere prescritti in donne in perimenopausa se non sono portatrici di importanti fattori di rischio, nel caso vi sia presente un’ipertensione o un abuso di tabacco si consiglia l’utilizzo della IUD o del LNG o di altri metodi. L’utilizzo di un contraccettivo in menopausa può essere legato a diverse indicazioni: data la sua correlazione con l’aumentato rischio di tumore alla mammella, alla cervice e al fegato, si prescrive in caso di necessità e con rischi bassi.

BENEFICI CERTI degli ESTRO-PROGESTINICI (assodati in letteratura):

  • riduzione del rischio di carcinoma dell’endometrio è dovuta all’effetto di stimolazione estro-progestinica ben bilanciata, che blocca la proliferazione dell’endometrio e quindi lo sviluppo di i-perplasia endometriale
  • riduzione del carcinoma dell’ovaio a tutte le età, perché sopprimendo l’effetto delle gonadotropine sull’ovaio questo è meno stimolato (sembra che il tumore dell’ovaio sia legato al numero di ovulazioni)
  • prevenzione delle gravidanze extrauterine si ha con i contraccettivi estro-progestinici, ma non con la spirale, grazie al blocco dell’ovulazione
  • riduzione del flusso mestruale si ottiene grazie alla più equilibrata stimolazione estro-progestinica
  • riduzione dei dolori mestruali (dismenorrea) e dell’anemia
  • riduzione del rischio di infiammazione pelvica (PID): il muco cervicale, che è impermeabile agli spermatozoi, è anche impermeabile nei confronti di batteri e ne contrasta la risalita a livello del canale cervicale

BENEFICI PROBABILI

  • terapia dell’endometriosi, sia per la riduzione dei sintomi che per il rischio di recidive
  • prevenzione dalla perdita di massa ossea: durante la menopausa aumenta la perdita di massa ossea, ed è stimato che il 5-10 % venga perso durante la perimenopausa. Grazie al ruolo protettivo degli estrogeni, tale perdita è notevolmente ridotta in donne in perimenopausa (ossia che avevano irregolarità mestruali) che assumono un contraccettivo orale

 

Altre indicazioni per l’utilizzo di contraccettivi

I contraccettivi possono essere anche usati nelle seguenti situazioni:

  • trattamento acne ed irsutismo
  • sanguinamenti uterini disfunzionali
  • dolore in fase ovulatoria
  • amenorrea ipotalamica: una volta fatta tutti gli accertamenti necessari, se persiste una mancanza di estrogeni bisogna effettuare una terapia sostitutiva anche ad esempio nella ragazzina anoressica per preservare la massa ossea
  • discrasie ematiche
  • sindrome premestruale
  • dolore pelvico ed endometriosi

 

 

Effetti Collaterali dei contraccettivi

Estrogeno-dipendenti

  • Nausea e vomito (non presente nei metodi non orali, come cerotto ed anello)
  • Tensione mammaria
  • Emicrania
  • Leucorrea
  • Aumento di peso, che lo si attribuisce alla ritenzione idrica; nonostante cio’, la pillola con una componente diuretica (drosperidone) da’ lo stesso effetto
  • Aumento dell’appettito, che potrebbe spiegare in parte l’aumento ponderale
  • Alterazione della coagulazione
  • Alterazione del metabolismo lipidico e glucidico

 

Progestinico-dipendenti

  • Riduzione della libido, soprattutto quelli con componente anti-androgenica
  • Non efficacia completa sulla riduzione della sindrome premestruale; nel caso persista una depressione premestruale e’ indicato un contraccettivo a ciclo continuo
  • Secchezza vaginale
  • Riduzione del flusso mestruale, effetto gradito nella maggior parte dei casi
  • Aumento di peso
  • Acne, seborrea, capelli grassi, per quelli a maggior componente androgenica

 

Controindicazioni dei contraccettivi

Assolute

  • Trombosi arteriosa o venosa profonda (presenti o pregresse); nel caso deve essere sempre effettuato uno screening trombofilico: controllo deficit proteina S e proteina C, antitrombina III, omocisteina, ecc… (non obbligatorio nella popolazione generale prima della prescrizione della pillola)
  • Disturbi cardiovascolari
  • Difetti della coagulazione
  • Neoplasia estrogeno-dipendente (carcinoma mammella); diverso e’ il discorso nel caso di sola familiarita’
  • Emicrania con aura (es.: presenza di ronzii, alterazioni della vista)
  • Malattia epatica severa in atto, come carcinoma epatocellulare; se invece c’e’ un adenoma e’ da valutare con l’ecografista
  • Emorragie vaginali di origine sconosciuta
  • Ipersensibilita’ ai componenti dei contraccetivi, molto rara

Relative

I contaccettivi sono i piu’ studiati al mondo su tutti i profili di sicurezza, come neoplastico e cardiovascolare, su questo ultimo profilo:

– se la donna ha meno di 35 anni il rischio e’ basso, anche se e’ sempre bene consigliare di smettere di fumare

– se la donna ha piu’ di 35 anni la presenza di ipertensione, di abitudine al fumo o sovrappeso diventa una controindicazione assoluta all’uso del contraccettivo ormonale contenente estrogeni

  • Diabete, dipende soprattutto da se e’ compesato o no
  • Dislipidemia, dipende dal valore di colesterolo che risulta aumentato in modo diverso dai diversi tipi di estro-progestinici: in presenza di una ipercolesterolemia famigliare severa la pillola non e’ da prescrivere
  • Aritmie cardiache
  • Emicrania senza aura, correlata agli altri fattori di rischio cardiovascolari
  • Anamnesi famigliare per carcinoma mammario
  • Utilizzo di farmaci antiepilettici, per interferenza farmacologica: si tratta infatti per lo piu’ di inibitori enzimatici, che quindi causano un aumento della dose plasmatica di contraccettivo
  • Epatopatia
  • Patologie autoimmuni, come LES, artrite reumatoide, morbo di Crohn
  • Depressione
  • Anemia a cellule falciformi