Farmaci vasodilatatori per la pressione alta

I farmaci vasodilatatori per la pressione alta si suddividono in:

  • vasodilatatori prevalentemente arteriolari, detti anche indiretti, come i calcio-antagonisti, gli apritori dei canali del K+ ATP-sensibili e gli α1 antagonisti
  • vasodilatatori diretti prevalentemente venosi: nitroderivati
  • vasodilatatori diretti sia arteriolari che venosi: come gli ACE-inibitori, i sartani e la prazosina sono anch’essi indiretti, perché il bersaglio è un canale od un recettore

Agiscono attraverso diversi meccanismi, quali:

  • liberazione di NO: o dall’endotelio, oppure sono i farmaci stessi dei donatori di NO (nitroprussiato di sodio ed idralazina)
  • iperpolarizzazione della muscolatura liscia vasale: per un’attivazione dei canali dei potassio (sono i cosiddetti apertori dei canali del K+ come il minoxidil ed il diazossido)
  • riduzione dell’influsso di Ca++: bloccano i canali VOC del Ca++ voltaggio-dipendenti (sono i cosiddetti calcio-antagonisti come la nifedipina, il verapamil ed il diltiazem)
  • attivazione dei recettori D1 (fenoldopam, è utilizzato anche nelle emergenze)

 

NITRODERIVATI

I nitroderivati agiscono inducendo il rilascio, da parte delle cellule endoteliali, di NO, che attiva una guanilil-ciclasi, la quale catalizza la formazione, a partire da una molecola di GTP, di GMPciclico, che interferisce con l’accoppiamento miosina-actina. Agisce infatti sulla miosina, che nel frattempo era stata “preparata”, ossia fosforilata per permettere l’accoppiamento con l’actina, grazie all’azione di una specifica chinasi attivata dal cAMP, defosforilandola, impedendo cosi l’interazione con l’actina, e quindi la contrazione. Il NO attiva quindi una via che porta alla defosforilazione della miosina con un conseguente rilasciamento della miocellula, perché in questa condizione non può più avvenire l’accoppiamento tra l’actina e la miosina. Dall’immagine si può vedere anche che il Sindenafil (VIAGRA), inibendo una delle tante PDE, (fosfodiesterasi), provoca un rilasciamento delle miocellule dei vasi e quindi una vasodilatazione con un successivo aumento di afflusso sanguigno.

Il nitroprussiato di sodio, che è un farmaco vasodilatatore ancora oggi molto utilizzato nelle emergenze, è in grado di rilasciare sia le arterie che le vene. Nella figura a fianco di un esperimento fatto sul cane, si nota infatti come il nitroprussiato è in grado di rilasciare le arterie mesenteriche, le arterie renali, le coronariche e le iliache ed il rilassamento è indicato dal picco verso il basso, a questo corrisponde un aumento del flusso sanguigno (c’è un picco verso l’alto). La cosa interessante è che questi farmaci producono il loro effetto finché vengono infusi, poi nel momento in cui finisce l’infusione termina anche l’effetto del farmaco, quindi si può ottenere un effetto controllato con l’utilizzo del nitroprussiato. È molto utile negli interventi chirurgici in cui è necessario abbassare la pressione arteriosa.

 

VASODILATATORI ATTIVATORI DEL CANALE DEL K+ SENSIBILE ALL’ATP

I vasodilatatori attivatori del canale del K+ sensibili all’ATP, che vengono chiamati anche apertori dei canali del K+ sensibili all’ATP, agiscono rilasciando prevalentemente le arteriole. In particolare tali composti sono in grado di aprire i canali del potassio ATP-sensibili (costituiti da proteine transmembrana), presenti sulle cellule nervose e muscolari lisce, consentendo così un modesto flusso di ioni K+ verso l’esterno, che contribuisce al mantenimento del potenziale di riposo, difatti durante lo stato di riposo, questi canali sono leggermente aperti, consentendo un efflusso, seppur minimo del K+, mantenendo così il potenziale di riposo. Tali composti agiscono quindi rilasciando la muscolatura liscia, mediante l’aumento selettivo della permeabilità della membrana al K+, attraverso l’attivazione dei canali KATP, che una volta aperti determinano un efflusso di potassio, che iperpolarizza le cellule e chiude i canali Ca++ voltaggio-dipendenti con un conseguente rilasciamento. Va inoltre detto che tali canali, che hanno 4 monomeri α assemblanti un poro e 4 subunità SUR1, sono cruciali nel pancreas endocrino, tant’è che molti farmaci antidiabetici agiscono proprio su questi canali, nel cuore e nei vasi. Ne esistono anche altre tipologie, circa 30 o 40 con ruoli anche molto diversi.

 

Fanno parte di questo gruppo i seguenti farmaci:

  • cromokalim
  • pinacidil
  • minoxidil (10-40 mg/die per os)
  • diazossido (75-150 mg per 3-4 volte, per via intravenosa)

 

IDRALAZINA

È un vasodilatatore efficace principalmente sulle arterie e sulle arteriole (40‑200 mg/die/os), il cui meccanismo d’azione è sconosciuto, ma probabilmente inibisce i flussi transmembrana del Ca2+ anche perché è impossibile immaginare un fenomeno di contrazione e di rilasciamento che non interessi i canali transmembrana dello ione calcio. Infine dobbiamo dire che i vasodilatatori in genere pur essendo dei farmaci efficaci possono promuovere delle reazioni compensatorie, è per questo motivo che spesso la terapia anti-ipertensiva prevede l’associazione di uno o più farmaci. In particolare le reazioni compensatorie che si possono verificare sono principalmente di due tipi:

  • ritenzione idrosalina, questo perché il farmaco vasodilatatore fa diminuire la pressione arteriosa, ma successivamente si ha un ripristino dei valori pressori dovuto all’azione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Tale ritenzione può essere controllata tramite la somministrazione di diuretici
  • iperattivazione del sistema nervoso simpatico (parte destra dell’immagine): si ha, infatti, un aumento del flusso degli impulsi simpatici efferenti, con tutte le conseguenze da esso derivanti, ma anche in questo caso si potrebbe ovviare a questo tentativo di compensazione, per esempio, con i farmaci β-bloccanti

Per questi motivi solitamente si effettua od un’associazione vasodilatatore/diuretico, che blocca l’azione compensatoria di ritenzione idrosalina, od un’associazione vasodilatatore/β-bloccante che blocca l’azione compensatoria di iperstimolazione simpatica del cuore.

 

Effetti collaterali dei vasodilatatori

  • Minoxidil: ipertricosi (proprio per questo effetto viene anche utilizzato per un uso topico nella caduta dei capelli)
  • Nitroprussiato: accumulo di cianuro, il nitroprussiato porta ad una accumulo di Cianati responsabili di acidosi, aritmie e di un’ipotensione. Questo accumulo di cianuro può essere ostacolato con l’utilizzo di vitamina B12 (o idrossicobalamina, che cattura gli ioni cianuro trasformandosi in Cianocobalamina, che non è un composto tossico, tranne che in gravidanza, in cui bisogna prestare molta attenzione)
  • Diazossido: marcata ipotensione ed iperglicemia
  • Idralazina: cefalea, nausea, anoressia, palpitazioni, sudorazione e vampate di calore