Farmaci per la pressione alta

Farmaci per la pressione alta e la regolazione del circolo sanguigno
La regolazione pressoria del circolo è principalmente di due tipi:

  1. Nervosa: controllata dal sistema nervoso ortosimpatico, mentre il parasimpatico ha solo un ruolo di vasoregolazione a livello del tessuto erettile dei genitali
  2. Umorale: questo tipo di regolazione si esplica mediante l’azione di:
    • Peptidi (angiotensine, endoteline, tachichinine, bradichinine, peptide natriuretico atriale, NPY, VIP, ecc…)
    • Eicosanoidi (prostanoidi e leucotrieni)
    • Ormoni (adrenalina, vasopressina, aldosterone, estrogeni, ecc…)
    • Enzimi (renina ed ACE)
    • NO

Molti farmaci anti-ipertensivanti abbassano la pressione arteriosa proprio perché interferiscono con l’azione di queste sostanze. In particolare, i bersagli principali dei farmaci anti-ipertensivi (i fattori regolatori della pressione arteriosa) sono:

  • i nervi simpatici, che rilasciano il vasocostrittore noradrenalina (NA)
  • il rene, è un importante organo che regola la pressione arteriosa regolando la volemia
  • il cuore, il cui rendimento può essere modificato, in quanto una maggior attività cardiaca tenderà ad aumentare la pressione arteriosa e viceversa
  • i vasi sanguigni, in particolare
    • le arteriole, che determinano le resistenze vascolari periferiche
    • le venule, in quanto vasi di capacitanza
  • le cellule endoteliali, che hanno un ruolo nella regolazione pressoria in quanto introducono dei fattori ipertensivanti, per questo sono un bersaglio di farmaci anti-ipertensivi
  • il SNC è il bersaglio di farmaci anti-ipertensivi, in quanto regola alcuni sistemi coinvolti nel controllo della pressione sanguigna stessa

 

EVOLUZIONE DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE

Un approccio iniziale all’ipertensione prevedeva un intervento sulla regolazione nervosa attraverso i farmaci ganglioplegici (hanno più che altro un’importanza storica, in terapia non vengono più utilizzati), oppure con i farmaci bloccanti del neurone simpatico (ad esempio la guanetidina), od ancora con i farmaci inibitori del tono simpatico centrale ed i bloccanti dei recettori adrenergici α, in particolare gli α1, che vengono ancora utilizzati. In seguito ci si è orientati verso l’utilizzo di farmaci che agiscano sulla regolazione del tono delle pareti vasali.

  • sia mediante degli interventi sull’innervazione e sulla responsività delle miocellule muscolari lisce agli stimoli contrattili
  • sia mediante degli interventi sui canali ionici di membrana. Per tale scopo sono stati utilizzati dei farmaci come i diuretici, gli alcaloidi del veratro, i Ca++-antagonisti, gli apritori dei canali del K+ ATP-sensibili, i β-bloccanti, gli α1 ed i β bloccanti. Essenzialmente, tutti i vasocostrittori provocano, come effetto finale, un aumento della concentrazione di Ca++ nelle cellule della muscolatura liscia vasale (non c’è una contrazione se non c’è il Ca++), mentre i vasodilatatori hanno un effetto finale opposto, riducendo la concentrazione intracellulare di Ca++, od interferendo con i meccanismi di accoppiamento calcio/contrazione.

L’approccio attuale prevede invece un intervento sulla regolazione umorale della pressione arteriosa e sulla funzione dell’endotelio e quindi vengono utilizzati:

  • Farmaci che interferiscono con il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), come gli ACE-inibitori, i sartani ed i β-bloccanti
  • Inibitori “doppi”: sono farmaci che inibiscono sia l’enzima ACE che l’endopeptidasi neutra
  • Farmaci modulatori del sistema NOergico, cioè che facilitano la liberazione di NO, e prostaciclinico (prostanoidi ad azione vasodilatatrice)
  • Inibitori del sistema endotelinico, farmaci modulatori del sistema GABAergico e cannabinoide

Soprattutto l’endotelio è importante perché ha un ruolo fondamentale nella regolazione dell’omeostasi circolatoria con la produzione di prostaciclina, PGE2, PGG2, PGH2, NO, il peptide natriuretico C, l’adrenomedullina e poi ancora l’endotelina e l’angiotensina II. Per questa ragione le moderne strategie terapeutiche dell’ipertensione si focalizzano soprattutto sulla preservazione o sul ripristino dell’integrità strutturale e funzionale dell’endotelio. In particolare, l’endotelina-1 gioca un ruolo molto importante nella regolazione pressoria, come anche l’endotelina 2 e 3, anche se, in termini di efficacia della vasocostrizione, ET-1 > ET-2 > ET-3. Tutti i tipi di endotelina agiscono attraverso dei recettori, chiamati ET (ET-A ed ET-B). È interessante notare che:

  • l’endotelina-1 nel momento in cui interagisce con ET-B, che si trova sull’endotelio vasale, promuove la liberazione di sostanze ad azione vasodilatatrice, come il NO e le prostacicline, che stimolano la fibrocellula muscolare liscia causandone il rilasciamento
  • L’endotelina-1 interagisce però anche con i recettori ET-A ed ET-B, che si trovano sulle fibrocellule muscolari lisce causandone la contrazione, in questo caso si ha dunque un effetto ipertensivante

Si ritiene dunque che ci sia una sorta di antagonismo funzionale tra il NO da un lato, che tende a vasodilatare, e le endoteline dall’altro, che tendono a vasocostringere. Nell’utilizzare un farmaco anti-ipertensivo ricordiamo comunque l’importanza della farmacogenetica degli anti-ipertensivi, cioè è meglio cercare di usare l’anti-ipertensivo più appropriato in base alle caratteristiche genetiche dell’individuo, ed anche alla razza, poiché alcune razze sono più responsive di altre a specifici anti-ipertensivi.

 

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-IPERTENSIVI

Esistono diverse categorie di farmaci anti-ipertensivi:

  1. FARMACI AGONISTI DEI RECETTORI α2-ADRENERGICI, detti anche simpaticolitici centrali: ad esempio la Clonidina che agisce sui recettori α2 centrali determinando un calo del tono simpatico in periferia e quindi un abbassamento della pressione arteriosa, per questo sono stati anche definiti anti-ipertensivi centrali. Altri farmaci appartenenti a questo gruppo sono la α-metildopa, il Guanabenz, ecc… . La Moxonidina e la Rilmenidina sono degli agonisti I1, di un recettore per l’imidazolo che ha caratteristiche simili al recettore α2-adrenergico.
  2. FARMACI BLOCCANTI IL NEURONE ADRENERGICO e la RESERPINA: appartengono a questo gruppo la Guanetidina, che ha un’azione periferica, e la Reserpina. Va precisato che la reserpina, a differenza della guanetidina, supera la barriera ematoencefalica e quindi non ha solamente un effetto a livello dei neuroni adrenergici periferici.
  3. FARMACI α-BLOCCANTI selettivi e non, che bloccano il recettore α inducendo un abbassamento pressorio.
  4. FARMACI β BLOCCANTI
  5. FARMACI AD ATTIVITA’ α e β-BLOCCANTI (Labetalolo)
  6. GANGLIOPLEGICI (che però non vengono più utilizzati: ad esempio l’esametonio e la mecamilamina, hanno solamente un interesse storico)
  7. VASODILATATORI DIRETTI: furono definiti in maniera impropria dei vasodilatatori diretti perché si riteneva che si legassero direttamente alla membrana della cellula muscolare liscia della parete vasale, senza l’interposizione di recettori. Oggi invece si sa che questi farmaci si legano ad un bersaglio, per cui è venuta meno la definizione di vasodilatatore diretto (cioè che si lega direttamente alla membrana della cellula), il solo coinvolgimento di canali ionici fa sì che questi farmaci possano essere assimilati a quelli che agiscono attraverso dei recettori veri e propri. I Ca++-antagonisti sono compresi in questa categoria, anche se è noto già da tempo il loro legame con i siti recettoriali che si trovano sui canali del calcio, e non hanno un legame diretto alla membrana della fibrocellula muscolare
  8. FARMACI DEL SISTEMA SEROTONINERGICO come la Ketanserina
  9. CALCIO-ANTAGONISTI (data l’importanza clinica costituiscono una classe a parte anche se spesso vengono classificati nei vasodilatatori diretti)
  10. DIURETICI
  11. FARMACI INTERFERENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE (RAAS)
  12. FARMACI AD ATTIVITA’ DOPAMINOMIMETICA: in questo gruppo si include anche il Fenoldopam, è un agonista D1 ed è un potente anti-ipertensivo che può essere utilizzato anche nelle emergenze

Le principali classi di farmaci utilizzati oggi nell’ipertensione sono:

  • Diuretici
  • Farmaci che interferiscono con il sistema RAAS
  • Β-bloccanti e β/α1– bloccanti
  • Calcio-antagonisti

 

FARMACI CHE INTERFERISCONO CON LA TRASMISSIONE SIMPATICA

SIMPATICOLITICI CENTRALI

I simpaticolitici centrali comprendono la Clonidina (capostipite) che è un agonista dei recettori α, ma nonostante questo si comporta da simpaticolitico, ed altri farmaci che agiscono in maniera analoga alla clonidina, come il Guanabenz, la Metildopa e la Guanfacina. In base allo stato attuale delle conoscenze si ritiene che la Clonidina ed i farmaci analoghi superino la barriera emato-encefalica e vadano a legarsi sui recettori α2 pre-sinaptici o post-sinaptici, a seconda della teoria considerata, difatti abbiamo che:

  1. secondo alcuni la Clonidina interagisce con i recettori α2 post-sinaptici centrali, che essendo post-sinaptici non possono essere di tipo auto-inibitorio, ma di tipo eccitatorio ed in particolare attivano una via inibitrice, quindi l’effetto finale sarà di una minor liberazione di NA da parte del neurone post-gangliare periferico
  2. secondo altri la Clonidina interagisce con i recettori α2 pre-sinaptici, che attivano un meccanismo di auto-regolazione, di auto-inibizione, si ritiene quindi che in questo caso gli α2 pre-sinaptici controllino una via nervosa facilitatoria, per cui se si attiva un’inibizione degli α2 pre-sinaptici, cioè una minor stimolazione del neurone facilitatorio, si ha una minor liberazione di NA a livello periferico

Si ritiene inoltre che l’azione anti-ipertensiva della Clonidina coinvolga anche altri recettori centrali, chiamati recettori imidazolinici o recettori dell’imidazolo, che vengono indicati con le sigle I1 ed I2, sono stati pertanto identificati dei farmaci agonisti selettivi dei recettori I1, quali:

  1. Rilmenidina
  2. Moxonidina

Le dosi per questi farmaci sono:

  • Metildopa: 1-2 g/die per os
  • Clonidina: 0,2-1,2 mg/die per os
  • Guanabenz e Guanfacina: 2 mg/die per os

Effetti collaterali, sono soprattutto degli effetti centrali, ma anche periferici, tra i quali:

  • Sonnolenza
  • Depressione psichica
  • Impotenza: è un effetto collaterale tipico di tutti i farmaci simpaticolitici

FARMACI α-BLOCCANTI

I farmaci α-bloccanti bloccano i recettori α-adrenerigici, determinando un rilasciamento delle cellule muscolari lisce vasali con una conseguente vasodilatazione. Va però ricordato che esistono gli α-bloccanti selettivi e non selettivi, cioè che bloccano tutti i sottotipi di recettori α, ma possono bloccare anche altri sottotipi di recettori. Un esempio di α-bloccante non selettivo è il Labetalolo, che blocca recettori α e β, o la Fentolamina che è un farmaco utilizzato prevalentemente nelle emergenze, in quanto blocca in maniera non selettiva:

  • i recettore α1, inducendo un rilasciamento delle cellule muscolari lisce e quindi un abbassamento pressorio
  • il recettore α2 pre-sinaptico, inducendo una maggiore liberazione di NA, che non determina alterazioni pressorie (perché i recettori α post-sinaptici sono già occupati), ma stimola i recettori liberi di tipo β a livello cardiaco dando una tachicardia riflessa. Gli a-bloccanti non selettivi bloccano il feedback inibitorio

Esempi invece di farmaci che bloccano selettivamente i recettori α1 sono la Prazosina, la Terazosina e la Doxazosina. Gli α-bloccanti possono poi essere reversibili od irreversibili, ad esempio i farmaci come la Dibenamina e la Fenossibenzamina bloccano in maniera irreversibile il recettore α, in quanto si instaura un legame covalente, per cui il recettore rimarrà bloccato per tutta la sua vita (cioè 2-3 giorni), ottenendo così una copertura per più giorni. Oggi si preferisce utilizzare dei farmaci antagonisti reversibili e competitivi, a cui appartengono tutti gli altri farmaci menzionati in questo paragrafo. Va poi ricordato che in genere i farmaci α-bloccanti migliorano il profilo lipidemico ed il metabolismo glucidico.

Prazosina

La Prazosina è un anti-ipertensivo molto efficace, tant’è che la prima dose, che è di 1 mg per 3 volte/die, deve essere somministrata con il paziente a letto, perché si può verificare un grave calo pressorio, poi solo successivamente si può passare a dosi maggiori (20-30 mg/die). D’altra parte però la Prazosina ed i suoi analoghi (Terazosina e Doxazosina) sono dei bloccanti α1 selettivi, per cui non determinano una tachicardia riflessa, perché non bloccano il feedback inibitorio. Va inoltre detto che la Prazosina e gli analoghi appartengono al gruppo dei chinazolinici, che dal punto di vista farmacocinetico hanno una buona biodisponibilità, un’emivita di alcune ore ed una durata d’azione abbastanza lunga, che in genere riesce a coprire le 24 ore (fino a 36 ore per la Doxazosina). Questi dati farmacocinetici sono riferiti ad un dosaggio di 1 mg.

Tamsulosina

La Tamsulosina, che fa parte del gruppo dei benzensulfonamidici, è un α-bloccante più selettivo nei confronti dei recettori α1a, α1b ed α1d, per i quali non si ha una farmacologia ben sviluppata, ad eccezione di un caso, che è l’ipertofia prostatica benigna, dove è noto che farmaci come la Tamsulosina (il Tamsulosin), in quanto bloccanti del recettore α1a, risulta utile in terapia.

Effetti collaterali degli α-bloccanti:

  • ipotensione ortostatica
  • tachicardia, per gli α-bloccanti non selettivi
  • vertigini
  • disfunzione sessuale

FARMACI β-BLOCCANTI

I β-bloccanti, che sono dei farmaci anti-ipertensivi molto importanti, possono essere:

  • selettivi, ossia che bloccano solo un sottotipo di recettore β, come i cosiddetti cardioselettivi perché bloccano il recettore β1 presente a livello cardiaco. Fanno parte di questa classe i seguenti farmaci: atenololo, acebutololo, metoprololo, celiprololo ed anche farmaci che sono stati tolti dal commercio come il practololo
  • non selettivi, che bloccano tutti i sottotipi di recettori β, tra questi abbiamo l’alprenololo, il nadololo, il pindololo, il propanololo, ecc…

Questa differenza è fondamentale nel trattamento dell’ipertensione nei pazienti asmatici, questo perché in questi soggetti non possiamo utilizzare i β-bloccanti non selettivi, che bloccherebbero anche i recettori β2 bronchiali liberi, inducendo una crisi asmatica, ma dobbiamo utilizzare i bloccanti β1 selettivi. Va inoltre detto che alcuni di questi farmaci anti-ipertensivi, pur essendo dei β-bloccanti, e quindi impediscono che lo stimolante endogeno NA produca una forte stimolazione pressoria, garantiscono comunque un minimo di attività simpatica, si parla quindi di farmaci con un’attività simpatico-mimetica intrinseca. Questi farmaci sono indicati come dei β-bloccanti agonisti-antagonisti od agonisti parziali (ad esempio l’acebutololo, l’oxprenololo, il penbutololo, ecc…). Oltre ai farmaci visti in precedenza ce ne sono altri che non bloccano solo i recettori β, ma si dice che hanno un’attività di agonista β1 ed α1, come il bucindololo, il carvedilolo ed il labetalolo. Sono utilizzati per esempio nei pazienti ipertesi che praticano un’attività sportiva, ai quali è necessario garantire un minimo di tono simpatico.

Meccanismo d’azione

L’azione anti-ipertensiva dei β-bloccanti si basa su diversi meccanismi, ed in particolare abbiamo che:

  • a livello cardiaco bloccano i recettori β1 cardiaci riducendo la frequenza, la forza di contrazione, quindi servono a ridurre la gittata cardiaca, con un effetto anti-ipertensivo finale
  • a livello dell’apparato iuxtaglomerulare del rene bloccano il recettore coinvolto nella liberazione di renina, con un conseguente blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone
  • a livello dei neuroni adrenergici bloccano i recettori β2 pre-sinaptici, facilitanti la liberazione di NA, si avrà così una minor liberazione di NA dalla terminazione nervosa
  • a livello dei vasi sanguingni inducono probabilmente una liberazione di sostanze vasodilatatrici (indipendentemente dall’azione β-bloccante)
  • a livello del SNC agiscono sui centri regolatori della funzione cardiovascolare, ad esempio c’è un riaggiustamento della sensibilità dei barocettori

I β-bloccanti più recenti, di terza generazione, hanno anche dei meccanismi anti-ipertensivi aggiuntivi, quali

  • la liberazione di prostacicline o di altre sostanze ad azione vasodilatatrice
  • induzione della liberazione di NO (carteololo e nebivololo)
  • agonismo-β2 che provoca un rilasciamento dei vasi e quindi un abbassamento pressorio (carteololo). In precedenza è stato detto che l’adrenalina produce un’ipertensione seguita da un’ipotensione, proprio perché stimola sia i recettori α1 che β2, ma l’effetto sui β2 non si vede perché è mascherato dall’effetto α1. Tutto questo è vero salvo che non si blocchino i recettori α, in tal caso si parla di un’inversione dell’effetto dell’adrenalina
  • antagonismo-α (labetalolo)
  • calcio-antagonismo (betaxololo)
  • apertura dei canali del K+
  • azione antiossidante (carvedilolo)

Tutti gli effetti elencati concorrono nel realizzare una buona azione anti-ipertensiva. Per quanti riguarda la farmacocinetica dei β-bloccanti si ricorda che possono essere suddivisi in due categorie:

  • liposolubili, come ad esempio il propranololo, che sono in grado di superare la barriera ematoencefalica e quindi hanno degli effetti anti-ipertensivi anche a livello centrale
  • idrosolubili, come ad esempio il nadololo e l’atenololo, che non sono in grado di superare la barriera ematoencefalica e producono quindi solo degli effetti periferici

Effetti collaterali

  • ipotensione
  • bradicardia
  • sonnolenza
  • stanchezza
  • incubi
  • estremità fredde
  • ipoglicemia

FARMACI BLOCCANTI I NEURONI NORADRENERGICI

GUANETIDINA

La guanetidina è un farmaco anti-ipertensivo non più in uso che blocca il neurone adrenergico coi seguenti meccanismi:

  1. penetra nella terminazione nervosa, è infatti captata attraverso l’uptake1, e riduce la conduzione dell’impulso (per un’inibizione dei canali del Na+), finalizzato alla liberazione di NA
  2. spiazza la NA dalle vescicole di deposito, riducendo la quantità di neurotrasmettitore presente nei depositi del neurone
  3. danneggia irreversibilmente i neuroni noradrenergici

Va però tenuto presente che tale farmaco in alcuni casi può non risultare efficace (alle nostre latitudini non viene più utilizzato), ed ha solo un’azione periferica, perché non supera la barriera emato-encefalica. I dosaggi medi sono di 5-20 mg/die somministrati per os, l’effetto massimo si raggiunge dopo alcuni giorni/settimane. Sono stati inoltre identificati farmaci strutturalmente simili alla guanetidina, che sono:

  • Guanadrel
  • Betanidina
  • Debrisochina
  • Betrilio

Gli effetti collaterali di questi farmaci sono:

  • Ipotensione ortostatica
  • Diarrea
  • Impotenza

 

RESERPINA

La Reserpina, che è per certi aspetti un farmaco simile alla Guanetidina, con la differenza che supera la barriera emato-encefalica (quindi ha degli effetti centrali), e per questo motivo non si può definire solamente un bloccante del neurone adrenergico, tant’è che è stata precedentemente definita un depletizzante di catecolamine, agisce bloccando la captazione della NA nelle vescicole di deposito (nell’immagine la vescicola viene chiamata granulo), la NA rimane pertanto fuori dalla vescicole, nel citoplasma, nello spazio sinaptico, dove è esposta agli enzimi degradanti, quali le MAO e le COMT. La reserpina blocca quindi il meccanismo di trasporto dall’assoplasma alla vescicola. Gli effetti collaterali di questo farmaco sono sia centrali che periferici:

  • depressione psichica
  • diarrea
  • impotenza

La dose media è intorno a 0,25 mg/die somministrabili per os.

 

FARMACI CHE INFLUENZANO IL SISTEMA SEROTONINERGICO

La Ketanserina è un antagonista del recettore 5-HT2 che ha anche una blanda azione antagonista verso gli α1 recettori ed i recettori dopaminergici. Per quanto riguarda la farmacocinetica la Ketanserina ha una biodisponibilità del 50 % in seguito alla somministrazione per os, un’emivita plasmatica di 15 ore circa ed un’eliminazione per via renale. Viene utilizzata a dosi comprese tra 40-80 mg/die per un’ipertensione lieve o moderata, anche in associazione con i diuretici ed i β-bloccanti. Tra gli effetti indesiderati vediamo:

  • sedazione
  • secchezza delle fauci
  • vertigini
  • nausea
  • ipotensione ortostatica

Un altro farmaco che agisce sul sistema serotoninergico è l’Urapidil, che è un anti-ipertensivo delle emergenze e può ridurre in maniera controllata la pressione in pazienti ipertesi durante e dopo un intervento chirurgico. Questo farmaco presenta diversi meccanismi d’azione anti-ipertensiva, sia con effetti centrali che periferici, ed in particolare:

  • si comporta da α-bloccante a livello centrale
  • è un agonista dei recettori 5-HT1a della serotonina, tutto questo produce un effetto ipotensivante
  • blocca i recettori β1 a livello cardiaco
  • si comporta anche da α1-bloccante periferico

FENOLDOPAM

È classificato tra i vasodilatatori arteriolari periferici, in uso per le emergenze ipertensive. È un agonista dei recettori D1 e moderatamente dei recettori D2 della dopamina, ma come tutti i dopamino-mimetici si lega anche ai recettori adrenergici (α1 e β). Il fenoldopam ha la caratteristica di rilasciare numerosi vasi tra cui le arterie coronarie, le arteriole afferenti ed efferenti renali e le arterie mesenteriche. Somministrato per infusione intravenosa (0,1 µg/kg/min fino ad un massimo di 1,6 µg/kg/min), ha una breve emivita (10 min), viene metabolizzato al primo passaggio dal fegato ed è eliminato come composto glucuronato. Questo farmaco ha, come effetto collaterale, una tachicardia riflessa, una cefalea, le caldane (vampate di calore) ed i capogiri.

 

 

EMERGENZE IPERTENSIVE

Nelle emergenze ipertensive c’è sempre un organo detto “terminale”, il bersaglio dell’ipertensione, che è necessario salvaguardare. Nella tabella sottostante sono riportati gli organi terminali, con le relative complicanze e la terapia:

Organo terminale Complicanze Considerazioni terapeutiche
Aorta Dissezione aortica β-bloccanti, labetalolo e nitroprussiato di sodio, sono in genere farmaci di prima scelta. È invece da evitare l’uso dei vasodilatatori puri
Cervello Encefalopatia ipertensiva, infarto od emorragia cerebrale Evitiamo i farmaci anti-ipertensivi centrali, come ad esempio la clonidina. Evitiamo in questa condizione un abbassamento rapido della pressione arteriosa, che potrebbe produrre una condizione simil-ischemica cerebrale
Cuore Ischemia miocardica, infarto miocardico ed insufficienza cardiaca Di prima scelta nell’ischemia miocardica abbiamo l’uso di farmaci β-bloccanti, nitroderivati e vasodilatatori.

Nell’insufficienza cardiaca è indicato l’uso di diuretici ed ACE-inibitori, mentre bisogna andare cauti coi β-bloccanti

Rene Insufficienza renale Bisogna prestare attenzione all’utilizzo dei diuretici, più utili sono sicuramente i calcio-antagonisti
Placenta Eclampsia Sono utili i farmaci come l’idralazina, i vasodilatatori, il labetalolo ed i calcio-antagonisiti.

Da evitare è il nitroprussiato di sodio perchè determina degli accumuli di cianuro, che sono tossici, è pertanto sconsigliabile il suo uso in gravidanza

I farmaci principalmente utilizzati nelle emergenze anti-ipertensive hanno un’azione molto rapida e la durata è molto breve. Principalmente sono:

  • Nitroprussiato di sodio, che però può causare effetti avversi come un’ipotensione, la nausea, il vomito ed anche la tossicità da cianuro, evitabile con la somministrazione di vitamina B12
  • Labetalolo: è un β-bloccante che funge anche da α-bloccante e rientra tra i farmaci antipertensivi d’emergenza, gli effetti iniziano dopo 5-10 minuti con una durata che oscilla dalle 2 alle 6 ore
  • Idralazina: è un vasodilatatore la cui azione inizia dopo 10 minuti dall’infusione
  • Fenoldopam, è un farmaco che stimola i recettori β1 e che dà i suoi effetti molto precocemente, ma ha anche una durata molto ridotta, che oscilla dai 10 ai 15 minuti
  • Gliceril-Trinitrato, è un nitroderivato molto più noto come farmaco per l’angina pectoris che come farmaco antiipertensivo. È utilizzabile in dosi anche basse e dà subito i suoi effetti, con un inizio rapido in 1-3 minuti ed una durata d’azione molto breve
  • Altri farmaci che possono essere utilizzati sono alcuni ACE-inibitori, i Calcio-antagonisti (Nicarpidina) od anche gli α-bloccanti, come la Fentolamina la quale blocca sia i recettori α1 che gli α2, non è selettiva quindi può portare come effetto collaterale una tachicardia riflessa. Dà i primi effetti dopo pochi minuti ed ha una durata d’azione di 3-5 minuti

In questo grafico abbiamo un confronto riguardo alla latenza ed alla durata d’azione.

 

TERAPIA DELL’IPERTENSIONE IN GRAVIDANZA

Un altro elemento da valutare nel trattamento dell’ipertensione è la gravidanza, soprattutto per quel che riguarda la scelta del farmaco da usare. La metildopa agisce come la clonidina, è un α2-agonista centrale e viene ampiamente utilizzato in gravidanza perché è ritenuto sicuro per il feto. I β-bloccanti e gli α/β-bloccanti vengono utilizzati anche se si ritiene che il β-blocco possa portare ad un rallentamento nella crescita fetale e quindi sarebbe auspicabile un loro non utilizzo per lunghi periodi nel primo trimestre. Per quanto concerne invece i vasodilatatori, prove di buona sicurezza sono state fornite dai calcio-antagonisti, come per esempio la nifedipina, la prazosina e l’idralazina, mentre nelle emergenze si potrebbe usare la nitroglicerina. Altri farmaci con una buona sicurezza sono i diuretici tiazidici. Nel complesso comunque, bisogna prestare attenzione all’uso di questi farmaci in gravdanza.

 

SCELTA DELL’ANTI-IPERTENSIVO

La scelta dei farmaci anti-ipertensivi è condizionata da vari fattori, tra i quali:

  • livello pressorio del paziente
  • presenza di patologie concomitanti, specialmente in organi terminali, perché, in tal caso, la scelta di un anti-ipertensivo ideale dovrebbe generalmente essere orientata dalla patologia sottostante. Infatti, due patologie diverse potrebbero beneficiare dello stesso farmaco come nel caso degli ACE inibitori, utili nei pazienti ipertesi con una nefropatia cronica, nei quali fungerà da nefroprotettore ed anti-ipertensivo. I β-bloccanti ed i Ca++-antagonisti sono invece particolarmente utili nel trattamento dell’ipertensione con la presenza di angina (infatti questi farmaci sono stati trattati anche come farmaci dell’ischemia miocardica o farmaci anti-anginosi). I diuretici, gli ACE-inibitori, gli ATII-antagonisti ed i β-bloccanti, sembrerebbero ottimali nello scompenso cardiaco congestizio, mentre gli α1-bloccanti (ad esempio il tamsulosin, che blocca i recettori α1a) possono essere utili in soggetti ipertesi con una concomitante ipertrofia prostatica benigna
  • effetti collaterali importanti di specifici farmaci
  • il costo
  • razza dell’individuo: gli afro-americani, infatti, rispondono meglio ai diuretici ed ai Ca++-antagonisti, la risposta è invece minore con gli ACE-inibitori ed i β-bloccanti. I cinesi, invece, sono più sensibili ai β-bloccanti e quindi sono richieste dosi minori di questa categoria di farmaci.

È anche importante ricordare che una rapida riduzione pressoria può essere pericolosa, perché può portare ad un’ischemia cerebrale, per questo motivo la riduzione pressoria deve essere graduale. Per il controllo farmacologico si può ricorrere ad un solo farmaco, tuttavia la maggior parte dei pazienti richiede due o più farmaci anti-ipertensivi. Di fatto, la terapia dell’ipertensione è una terapia a gradini, nel senso che si comincia con un solo farmaco, poi nel passare dall’ipertensione lieve, a quella moderata, a quella grave, si avrà l’aggiunta di uno o più farmaci. Nella figura si vede che inizialmente viene somministrato un diuretico, solo successivamente questo verrà associato ad un ACE-inibitore, ad un β-bloccante e via di seguito. Quello che è certo, è che il diuretico rientra ormai in quasi tutti i protocolli terapeutici, perché tende a bloccare alcune delle reazioni compensatorie che si possono avere durante la terapia. Sono disponibili sul mercato delle preparazioni contenenti più farmaci antiipertensivi, per esempio:

  • Associazione di un ACE-inibitore con un diuretico
  • Calcio-antagonista / ACE-inibitore

Le associazioni fisse da un lato hanno il vantaggio della comodità per il paziente (prendere un unico farmaco che contiene due principi attivi), dall’altro hanno lo svantaggio di non poter consentire un dosaggio più appropriato dei singoli componenti.

Solitamente la terapia anti-ipertensiva è efficace, gli insuccessi sono spesso dovuti:

  • non aderenza al trattamento da parte del paziente
  • eccessiva assunzione di sodio con la dieta, infatti bisogna che ci sia un bilanciamento tra la dieta iposodica e l’utilizzo dei farmaci anti-ipertensivi
  • inadeguata terapia diuretica, anche perché i diuretici modificano sfavorevolmente il profilo lipidico ed alterano la tolleranza al glucosio, aumentando il rischio di cardiopatia coronarica
  • interazioni con altri farmaci