Diuretici per l’ipertensione

I Diuretici agiscono aumentando l’escrezione di acqua e di sodio da parte del rene, incrementando così la quantità di urina formata e riducendo il volume sanguigno ed il contenuto di acqua ed elettroliti intracellulari ed extracellulari
Questi farmaci sono divisi in diverse categorie:

  1. Diuretici osmotici (urea, mannitolo e Sali di sodio)
  2. Sali acidificanti (cloruro di ammonio)
  3. Diuretici mercuriali (meralluride)
  4. Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide e diclofenamide)
  5. Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, bendroflumetiazide e clortalidone)
  6. Diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide ed acido etacrinico)
  7. Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride e triamterene). Sono noti anche come antagonisti dell’aldosterone

Solo le ultime tre categorie ci interessano maggiormente come anti-ipertensivi e possono essere utilizzate:

  • da sole (soprattutto all’inizio del trattamento antiipertensivo)
  • in associazione ai simpaticolitici ed ai vasodilatatori al fine di controllare la tendenza alla ritenzione sodica dovuta a tali farmaci, la somministrazione di simpaticolitici e vasodilatatori determina infatti l’attivazione di un meccanismo di compensazione (l’attivazione del RAAS) con una conseguente ritenzione idrosalina, che rende quindi necessario l’utilizzo dei diuretici

Va inoltre detto che i diuretici agiscono mediante dei meccanismi d’azione differenti, che sono:

  • Blocco enzimatico di
    • Enzimi impiegati nel trasporto del sodio (anidrasi carbonica), un’azione che si esplica al livello del tubulo contorto prossimale. Si tratta di farmaci con delle proprietà diuretiche deboli, che pertanto non vengono utilizzati come anti-ipertensivi
    • ATPasi
    • cAMP-fosfodiesterasi
  • ridistribuzione del flusso sanguigno intrarenale a favore dei nefroni corticali che sono poco sodio-ritentivi
  • azione anti-aldosteronica
  • azione di blocco del trasporto a livello del collettore (azione di membrana)
  • altri meccanismi (osmosi, acidificazione, ecc…)

In sostanza agiscono interferendo col trasporto del sodio, del cloro e dell’acqua.

 

Analizziamo ora nel dettaglio i diuretici utilizzati nel trattamento dell’ipertensione. Abbiamo che:

I diuretici dell’ansa (diuretici drastici), così definiti perché agiscono a livello dell’ansa di Henle, agiscono inibendo il cotrasporto di Na+, K+ e Cla livello della branca ascendente dell’ansa di Henle, provocando così una ritenzione di Na+, Cl ed acqua nel tubulo. Hanno quindi un’azione diuretica intensa, rapida, drastica e sono pertanto molto utilizzati nelle emergenze, la furosemide è utilizzata in genere a dosi comprese tra 20-40 mg. I principali effetti collaterali che causano sono:

  • carenza grave di Na+ ® deplezione di liquidi extracellulari, con un collasso circolatorio, mentre in pazienti epatopatici possiamo avere un’encefalopatia epatica
  • alcalosi ipocloremica
  • ipokaliemia ® aritmie, con un aggravamento della tossicità da digitale
  • ipomagnesemia ed ipocalcemia
  • ototossicità (specialmente l’acido etacrinico)
  • iperuricemia, iperglicemia, ­ LDL e trigliceridi e ¯ delle HDL
  • disturbi gastrointestinali
  • fotosensibilizzazione

I diuretici tiazidici, così definiti in riferimento alla loro struttura chimica, agiscono inibendo il riassorbimento di Na+ e Cl nel tubulo contorto distale con una conseguente ritenzione di acqua nel lume (numero 4 nell’immagine) e probabilmente diminuiscono la pressione arteriosa attraverso vari meccanismi:

  • diminuzione del contenuto di Na+ (e di acqua) nelle pareti arteriolari
  • diminuita reattività vascolare alle catecolamine e ad altri vasocostrittori endogeni (angiotensina II e vasopressina)
  • promuovono la sintesi di prostaglandine vasodilatatrici, la prova è data dal fatto che l’effetto antipertensivo di questi diuretici viene inibito dai FANS (come noto hanno un’azione anti-prostaglandinica)

L’effetto finale non è solamente una riduzione della volemia, ma tutto questo comporta:

  • riduzione delle resistenze vascolari periferiche
  • diminuzione dei liquidi extracellulari
  • normalizzazione della sensibilità dei pressocettori

Sono i diuretici più utilizzati per il trattamento dell’ipertensione cronica, va però precisato che l’azione anti-ipertensiva non è sovrapponibile all’azione diuretica, difatti somministrando dei dosaggi crescenti di diuretici tiazidici, aumentano sia l’azione anti-ipertensiva che l’azione diuretica (indicata in questo caso come azione kaliuretica), ma la curva dell’effetto diuretico non è minimamente sovrapponibile alla curva dell’effetto anti-ipertensivo (infatti quello anti-ipertensivo cresce più rapidamente). Questo significa che c’è una dissociazione tra l’effetto diuretico e l’effetto anti-ipertensivo vero e proprio (vale per tutti i diuretici). I principali effetti collaterali dei diuretici tiazidici (inibitori del cotrasporto Na+/Cl) sono:

  • alterazioni del bilancio idrosalino: deplezione di liquidi extracellulari, iponatriemia (anche fatale), ipokaliemia, ipomagnesemia ed ipercalcemia
  • iperuricemia
  • alcalosi metabolica
  • ridotta tolleranza al glucosio (collegata alla deplezione di K+ ed alla ridotta secrezione di insulina)
  • ↑LDL, ­ colesterolo totale ed ­ trigliceridi (i diuretici tiazidici peggiorano il profilo lipidico)
  • impotenza

La dose utilizzata è di 20-25 mg/die somministrati per via orale.

  • i diuretici antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio lo spironolattone, l’amiloride od il triamterene), che agiscono inibendo il riassorbimento di Na+ a livello del dotto collettore, incrementando quindi la diuresi, contemporaneamente riducono la secrezione di K+, quindi a differenza dei diuretici visti in precedenza, che favoriscono l’eliminazione di Na+, H2O, ma anche di K+, per cui si può andare incontro ad un’ipokaliemia, i diuretici risparmiatori di K+ facilitano l’eliminazione di H2O e di Na+, ma non di K+. Vengono perciò utilizzati soprattutto nei pazienti in cui si ha una eccessiva perdita di potassio. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, i principali sono: iperkaliemia (potenzialmente fatale), ginecomastia, nausea, vomito, crampi, cefalea e vertigini, in particolare per ciascun diuretico, appartenente alla classe degli antagonisti dell’aldosterone, abbiamo:
  • spironolattone: ipercalcemia, ginecomastia, irsutismo, irregolarità mestruale, riduzione della libido, impotenza, gastrite, ulcera, emorragie gastriche, sonnolenza, confusione, atassia ed una cefalea
  • amiloride: iperkaliemia ed intolleranza al glucosio (in pazienti diabetici)
  • triamterene: iperkaliemia, anemia megaloblastica (in pazienti con una cirrosi epatica) e fotosensi-bilizzazione

Le dosi utilizzate sono:

  • spironolattone: 20-50 mg/die somministrato per os
  • amiloride: 5-10 mg/die per os
  • triamterene: 0,1-0,2 mg/die per os

ESPLERENONE: si tratta di un diuretico antagonista dell’aldosterone, caratterizzato da una buona azione anti-ipertensiva, in più mentre gli altri diuretici definiti antagonisti dell’aldosterone sono efficaci, ma dopo un po’ di tempo si ha una reazione compensatoria, per cui si produce più aldosterone (è un limite all’uso di questi farmaci), se si usa l’esplerenone sembra che non si manifesti questo effetto rebound.

 

Interazioni tra i diuretici ed altri farmaci

Ci sono diverse interazioni che devono essere tenute presenti, e sono:

Farmaci Effetti dell’interazione
ACE-inibitori / diuretici risparmiatori di K+ Induce un’iperkaliemia e quindi delle alterazioni cardiache, in particolare gli ACE-inibitori di per sè inducono un’iperkaliemia, aggravata dall’utilizzo di diuretici risparmiatori di K+
Aminoglicosidici / diuretici dell’ansa I diuretici dell’ansa hanno come effetto collaterale l’ototossicità, inoltre è noto da molto tempo che gli antibiotici aminoglicosidici possono portare ad una sordità (la streptomicina in particolare)Nefrotossicità (è necessario monitorare la creatinina)
Digossina / diuretici tiazidici e dell’ansa → ipokaliemia → aumento della tossicità da digossina (bisogna monitorare i livelli di K+ e la funzione cardiaca)
Β-bloccanti / diuretici tiazidici → iperglicemia, iperlipidemia ed iperuricemia
Steroidi / diuretici tiazidici e dell’ansa → aumento del rischio di ipokaliemia (bisogna monitorare il K+)
Carbamazepina e clorpropamide / diuretici tiazidici → aumento del rischio di iponatriemia (bisogna monitorare il Na+)

Si evince pertanto che i diuretici disponibili alterano l’omeostasi del potassio, alcuni inducendo un’ipokaliemia, altri un’iperkaliemia e per risolvere questo problema si stanno studiando diverse strategie d’azione

  • l’utilizzo degli agonisti dei recettori A1 per l’adenosina che provocano una natriuresi, con effetti minimi sull’eliminazione di K+
  • sono stati clonati i canali dell’acqua del tubulo prossimale (acquaporina-1) e del dotto collettore (acquaporina-2, 3 e 4), questo ha permesso di elaborare farmaci come gli inibitori dell’acquaporina-1 che risulterebbero selettivamente natriuretici e gli inibitori delle acquaporine 2,3 e 4 che potrebbero essere invece acquaretici (cioè eliminano solamente acqua)