Calcio-antagonisti per la pressione alta

CLASSIFICAZIONE CLINICO-FARMACOLOGICA DEI CALCIO-ANTAGONISTI

  • Gruppo della NIFEDIPINA e delle altre DI-IDROPIRIDINE (amlodipina, nimodipina, nisoldipina, nicardipina, ecc…) (L-selettivi): hanno un tropismo più spiccato per i vasi che per il cuore, sono degli antagonisti puri, selettivi, potenti e competitivi
  • Gruppo del VERAPAMIL (fenilalchilamine), del DILTIAZEM (benzotiazepine) (L-selettivi) e del BEPRIDIL (non selettivo): hanno un maggiore tropismo per il cuore
  • MIBEFRADIL ed altri T-bloccanti: sono attivi sui vasi, sul cuore, sulle cellule cromaffini e sui neuroni centrali. Non ha mai assunto un ruolo centrale nel trattamento dell’ipertensione perché, come visto, esso agisce a livello dei canali T del calcio, che non sono importanti per questo tipo di terapia, per la quale assumono un ruolo primario solo i canali L. Inoltre il mibefradil ed altri bloccanti dei canali T sono stati proposti come antiepilettici. Il mibefradil è comunque stato ritirato dal mercato per i suoi effetti collaterali
  • Gruppo delle DIFENILALCHILAMINE ed ALTRI (fendilina, flunarizina, cinnarizina, prenilamina, caroverina, ecc…) (non selettivi): sono molecole molto lipofile e dalla scarsa attività sul cuore, non hanno infatti un ruolo importante nel trattamento dell’ipertensione, mentre trovano un prevalente impiego in patologie neurologiche (emicrania, vertigini, cerebropatie vascolari croniche, emorragia subaracnoidea, ecc…)

Come possiamo intuire i farmaci del quarto gruppo trovano un prevalente impiego in patologie neurologiche (emicrania, vertigini, cerebropatie vascolari croniche, emorragia subaracnoidea, ecc…), mentre i farmaci dei primi tre gruppi trovano un prevalente impiego nelle patologie cardiovascolari (aritmie, ipertensione, angina, infarto, vasculopatie periferiche, ecc…) ed in particolare dal punto di vista anti-ipertensivo interessa più che altro l’azione dei calcio-antagonisti sui canali di tipo L, che è propria delle di-idropiridine, della nifedipina, del verapamil e del diltiazem. Va inoltre ricordato che i calcio-antagonisti presentano una maggiore o minore selettività vascolare a seconda del tipo di farmaco, difatti mentre le diidropiridine hanno una maggior selettività vascolare nel senso che bloccano selettivamente i canali L che si trovano sulle cellule muscolari dei vasi, il diltiazem ed il verapamil sono cardioselettivi perché bloccano in maniera selettiva i canali L che si trovano sulle cellule muscolari cardiache.

 

MECCANISMO DI AZIONE

Sulla membrana cellulare di una cellula muscolare liscia vasale sono normalmente presenti dei recettori α, a cui sono associati dei canali recettoriali per il calcio, i ROCC, per cui quando un α-agonista si lega al recettore, lo attiva e si attiva anche il canale ROCC. Ma probabilmente i recettori adrenergici direttamente od indirettamente, attraverso i canali ROCC, attivano anche i VOCC, quindi in realtà gli α-agonisti non si limitano a seguire una loro strada, ossia una via trasduzionale in cui è coinvolto solo un canale ROCC, ma c’è una comunicazione tra il recettore adrenergico α ed il canale VOCC, ed è per questo motivo che i farmaci come i calcio-antagonisti, che bloccano i canali VOCC, riducono anche la pressione arteriosa e bloccano l’effetto provocato dagli α-agonisti e quindi l’ipertono simpatico, che causa un’aumentata produzione di catecolamine endogene.


L’azione anti-ipertensiva di questi farmaci poggia pertanto sulla riduzione delle resistenze vascolari periferiche, in particolare si ha un rilascio prevalente delle arteriole. Va inoltre tenuto presente che i canali del calcio sono “imparentati” con altri canali, tra i quali, quelli più importanti sono i canali del sodio, che sono importanti per una loro modulazione a scopo antiaritmico, ma anche perché sono il bersaglio di anestetici locali (dei quali si parlerà in maniera più ampia l’anno prossimo) e sono canali, che esistono in 3 stati funzionali, si parla infatti di “recettore modulato”. Lo stesso vale per i canali del calcio, questi infatti possono avere 3 stati funzionali: uno stato di Riposo (–80 mV), uno stato Attivo ed uno Inattivato, che non deve far pensare ad uno stato di riposo in quanto anche questa è l’espressione di una certa attività e così come alcuni stati funzionali dei canali del sodio sono importanti, perché sono il bersaglio di farmaci (per esempio degli antiaritmici di prima classe), ed in particolare lo stato attivo e quello inattivato, molto presenti a livello del cuore malato, mentre nel paziente “normale” abbondano quelli che si trovano in uno stato di riposo, sui quali i farmaci non agiscono, allo stesso modo i calcio-antagonisti agiscono soprattutto a livello dei canali inattivati dalla depolarizzazione. Vanno quindi a colpire i canali od i loro stati funzionali che sono l’espressione di una esagerata attività, per questo motivo, sempre paragonandoli agli antiaritmici, diciamo che agiscono su canali che rappresentano uno stadio di iperattività, che abbondano nei cuori non sani.

 

EFFETTI COLLATERALI

  • Nifedipina e consimili (riconducibili soprattutto ad una vasodilatazione eccessiva)
  • Vertigini ed una marcata ipotensione
  • Cefalea e vampate
  • Disestesie alle dita ed edemi periferici
  • Accentuazione di varici preesistenti
  • Sedazione, nausea e vomito
  • Verapamil-Diltiazem e consimili (riconducibili soprattutto ad un’eccessiva cardioinibizione)
  • Aggravamento di un’insufficienza cardiaca preesistente
  • Bradicardia e blocco A-V
  • Talvolta edemi periferici, vertigini ed una cefalea
  • Bepridil (riconducibili ad un eccessivo prolungamento della durata del potenziale d’azione)
  • Torsione di punta

 

INTERAZIONI DEI CALCIO-ANTAGONISTI

I Ca++-antagonisti sono metabolizzati da un enzima largamente aspecifico come il citocromo P-450, isoforma CYP3A, di conseguenza non è sorprendente che mostrino delle interferenze sul metabolismo di numerose altre sostanze rallentando la clearance di altri substrati del CYP3A, tra cui la Carbamazepina (antiepilettico), la Ciclosporina, la Simvastatina, ecc… . Inoltre, alcuni Ca-antagonisti, come il Verapamil ed il Diltiazem (ma non le di-idropiridine), inibiscono il trasporto mediato dalla glicoproteina-P170, una proteina responsabile della dismissione dalla cellula di sostanze estranee e quindi anche di farmaci, il che, in alcuni casi, è vantaggioso, in altri, invece, a causa delle resistenze, vanificano la terapia, come accade ad esempio in corso di una terapia antineoplastica, ma anche antibiotica. Per questo motivo i calcio-antagonisti vengono anche impiegati in terapie in cui si è manifestata una resistenza alla ciclosporina, perché si è visto che ne aumentano l’assorbimento (interazione utile). Alcuni antimicotici, in quanto inibitori del CYP3A, aumentano le concentrazioni plasmatiche delle di-idropiridine. Al contrario, la Rifampicina, in quanto è un induttore enzimatico, può ridurre l’effetto dei Ca++‑antagonisti, poichè induce gli enzimi che li degradano, quindi ne accelera la metabolizzazione. Il Verapamil (ma non le diidropiridine) aumenta le concentrazioni plasmatiche della Digossina (un farmaco inotropo positivo, altamente tossico, dal basso indice terapeutico) inibendone il trasporto e la distribuzione nei tessuti periferici mediato dalla glicoproteina P170. Inoltre ci può essere un’azione sinergica tra il Verapamil e la Digossina (od i β-bloccanti), con un’eccessiva depressione della conduzione atrio-ventricolare e della frequenza cardiaca.

 

ASSOCIAZIONI

È soprattutto importante conoscere le associazioni vantaggiose e svantaggiose. Nella cura dell’ipertensione si possono associare i calcio-antagonisti ed i β-bloccanti:

  • NIFEDIPINA (appartenente alla famiglia delle diidropiridine) + β-BLOCCANTI: è un’associazione vantaggiosa perché la nifedipina ha un maggior tropismo per i canali del calcio di tipo L vasali e non c’è il pericolo di un’eccessiva depressione dell’attività cardiaca
  • DILTIAZEM + β-BLOCCANTI o VERAPAMIL + β-BLOCCANTI: è un’associazione svantaggiosa perché questi calcio- antagonisti sono cardioselettivi, se vengono usati in associazione con dei β-bloccanti, deprimono in modo eccessivo l’attività cardiaca