Esami nell’anemia marziale

Bilancio del ferro nell’adulto

  • Assume 1-2 mg di ferro al giorno (10 % della dieta)
  • L’assorbimento e’ regolato ed avviene a livello del duodeno
  • Il ferro viene ceduto alla transferrina (Tf) nel sangue, che provvede alla cessione del ferro ai vari tessuti
  • La maggior parte va nel midollo osseo per l’eritropoiesi, in parte viene immagazzinato nel fegato
  • Viene quindi liberato dall’eritrocateresi ad opera dei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale (milza)
  • Le perdite di ferro sono costanti e non regolate: desquamazione cellulare, liquidi e mestruazioni

 


Esami del sangue e dell’assetto marziale nel sospetto di un’anemia ferro-carenziale

Questi sono i parametri da ricordare:

  • SIDEREMIA
  • TRANSFERRINA (TIBC e UIBC)
  • Recettore solubile della transferrina (sTfR), che nella pratica clinica si utilizza poco
  • Proteine di deposito
  • FERRITINA
  • EMOSIDERINA

Nello screening di laboratorio, per conoscere l’assetto marziale non è sufficiente uno solo di questi esami, ma:

  • sideremia
  • transferrina nella forma della TIBC
  • ferritina
  • indice di saturazione (è dato automaticamente)

 

SIDEREMIA

E’ la concentrazione plasmatica del ferro. Ricordiamo che il ferro non è mai libero nel sangue, per cui ogni metodo di dosaggio prevede la liberazione dalla trasferrina da altri eventuali vettori proteici (albumina) tramite una de-proteinizzazione e successivamente si fa reagire con un cromogeno che dà un prodotto di reazione misurabile colorimetricamente. I valori normali son 50-150 mg / dl, leggermente superiori nel maschio. Possono essere influenzati anche dai ritmi circadiani (abbiamo il picco massimo nelle ore antimeridiane).

 

FERRITINA

È la proteina di deposito Ferro + apoferritina, è un composto idrosolubile. Dal 1942 al 1972 è stata considerata una proteina unicamente tissutale. Solo dal 1972 si dosa come una delle tante componenti del siero. Da noi non è stato disponibile da subito, per cui per avere un’idea dei depositi marziali frequentemente si ricorreva al mieloaspirato. I valori normali sono 12-150 mg / l nella donna e 20-200 mg / l nell’uomo. C’è poco accordo su quello che è il range normale, però l’accordo generale è che si parli di deplezione di depositi marziali se la ferritina è < 12 mg / l. C’è un rapporto preciso tra la concentrazione sierica di ferritina e l’entità dei depositi marziali: se aumenta la ferritina plasmatica, si può immaginare un aumento anche a livello del midollo. Chiaramente questo non vale nel corso di necrosi epatocitaria, leucemie o altre neoplasie (perché causano distruzione cellulare e quindi liberazione di ferritina).

  • Ferritina citoplasmatica

È un sistema di riserva che riduce gli effetti della carenza ed eccesso di ferro. Quest’immagine illustra la struttura della ferritina citoplasmatica, formata da 24 subunità proteiche che contengono circa 4500 atomi di ferro racchiusi all’interno.

Ha due isoforme:

  • catene H, sono più acide e caratteristiche di tumori
  • catene L, sono indici del ferro di deposito 
  • Ferritina mitocondriale

Strutturalmente è simile alla ferritina citoplasmatica, ma non è una vera e propria proteina di deposito. Serve a proteggere i mitocondri dal danno ossidativo (ROS) e se aumenta si formano i cosiddetti SIDEROBLASTI. Non è ferro-regolata: non correla con i livelli di ferritina citoplasmatica ma con il numero di mitocondri.

 

EMOSIDERINA

E’ un aggregato amorfo di molecole di ferritina. E’ insolubile. Non si dosa in circolo ma si osserva in guisa di granuli brunastri nei preparati non colorati e di colore verde / blu dopo la colorazione di Perls (negli strisci midollari / mieloaspirati). Più che per i depositi di ferro tale colorazione serve a mettere in evidenza i sideroblasti patologici.

 

TRANSFERRINA

Ha un PM di 79,6 kDa, a singola catena aminoacidica, con due gruppi carboidrati (di acido sialico). Lega due Fe3+ ed ha un emivita di 8 giorni. Lega tutto il ferro circolante. Circa 1 / 3 di transferrina è legata al ferro, il resto è libera e disponibile. Migra in regione β al tracciato elettroforetico. La sua funzione è di trasportare il ferro dall’intestino, dai depositi e dalla demolizione del Hb, lo cede alle cellule per la sintesi di Hb, mioglobina e ferro-enzimi, ed ai depositi. Il 90 % della sintesi è epatica ed in “loco” nei testicoli e nel sistema nervoso centrale:

  • È stimolata da una sideropenia, in gravidanza e dopo la somministrazione di estrogeni
  • E’ ridotta nelle gravi epatopatie e negli stati tossici e infettivi (c’è uno shift per cui vengono prodotte maggiormente le proteine della flogosi)

E’ molto bassa nella sindrome nefrosica perché avendo un basso peso molecolare viene filtrata.

Recettore della transferrina (TfR)

La transferrina cede ferro alle cellule che possiedono il recettore TfR1, cioè tutta la serie rossa (dall’eritroblasto al reticolocito, viene perso quando la cellula perde la capacità di sintetizzare Hb). E’ una glicoproteina dimerica transmembrana, con un PM di 90 kDa per subunità, le due subunità sono unite con un ponte disolfuro. Ogni subunità possiede tre gruppi carboidrati. Ogni recettore può legare due transferrine. Dopo il legame con il recettore si ha un processo di internalizzazione per endocitosi.

Si misura come:

  • TIBC (total iron binding capacity): 250-450 μg / dl. Il siero in esame viene unito ad una soluzione di ferro in concentrazione nota che satura completamente la trasferrina, si assorbe il ferro in eccesso con il carbonato di Mg, così si risale alla TIBC
  • UIBC (unsatured iron binding capacity): misura la differenza tra TIBC e sideremia. È un parametro che non viene dato più
  • Indice di saturazione: è il rapporto tra la sideremia ed il TIBC (25-45 %), riportato tra gli esami per valutare l’assetto marziale completo

Recettore Solubile della transferrina (sTfR)

E’ una glicoproteina, prodotta dalle cellule eritropoietiche, circolante nel plasma. E’ un marcatore estremamente sensibile della concentrazione del ferro funzionalmente attivo. Aumenta nell’anemia sideropenica e dopo una terapia con eritropoietina (infatti nella pratica clinica è usata solo nella medicina dello sport, per rilevare l’impiego di EPO), è normale nell’anemia da disordine cronico.

 

IL FERRO NEI VARI QUADRI ANEMICI

 

Sideremia bassa

Transferrina elevata                                                  ANEMIA FERRO-CARENZIALE

Ferritina bassa

 

Sideremia elevata

Tranferrina bassa                      ANEMIE EMOLITICHE, ANEMIE MACROCITICHE CARENZIALI (VCM elevato) e 

Ferrtina elevata                                                                                     MIELODISPLASIE

 

Sideremia bassa

Tranferrina bassa / normale                                  ANEMIA DA DISORDINE CRONICO

Ferritina alta

 

 L’anemia da disordine cronico o delle malattie croniche

Spesso nelle malattie croniche vengono prodotti IL-1 e TNF: riducono la capacità proliferativa del midollo eritropoietico. Abbiamo una riduzione dell’apporto di ferro e l’aumento di sintesi di apoferritina: la maggior parte del ferro è dirottato come ferro di deposito. Spesso nelle malattie croniche aumentano anche i neutrofili: la lattoferrina al loro interno compete con la trasferrina ed assorbe più ferro. Siccome i macrofagi sono molto attivati da IL-1 e TNF, c’è anche una riduzione della durata di vita media degli eritrociti (fagocitati dai macrofagi).

L’epcidina è una proteina della fase acuta che regola il metabolismo del ferro. Essa:

  • Altera il trasporto del ferro, diminuendo l’assorbimento dal duodeno ma soprattutto bloccando il rilascio di Fe dai macrofagi
  • E’ stimolata da lipopolisaccaridi ed IL-6, è inibita dal TNF-a

Non è comunque mai un’anemia grave (difficilmente al di sotto di 9 mg / dl di Hb), ma lieve o moderata. Questo perché al di sotto di un certo limite la produzione di EPO riesce poi a migliorare la situazione. Per valori di Hb intermedi agiscono i fattori di blocco dell’eritropoiesi, ma quando l’anemia si fa più marcata l’incremento di EPO sblocca la situazione, tant’è che in alcuni casi di anemia cronica qualcuno ha proposto un trattamento con l’eritropoietina (oggi utilizzata solo per le anemie da displasie e l’insufficienza renale cronica).