Metabolismo dei lipidi

Caratteristiche dei lipidi

1)Funzione strutturale
Principali componenti delle membrane biologiche (specialmente colesterolo e fosfolipidi) i quali costituiscono un doppio strato che funge da involucro e protegge la cellula dall’ambiente esterno 

2)Miglior deposito di energia del nostro organismo
Anche il glicogeno rappresenta una forma di deposito di energia. Il vantaggio che hanno i trigliceridi rispetto al glicogeno è che:

  • sono molecole altamente ridotte (a parte il gruppo carbossilico hanno solo gruppi CH2 e CH3) mentre il glicogeno ha numerosi gruppi ossidati (gruppi ossidrilici o aldeidici)
  • vengono depositati in tutti i tessuti (soprattutto in quello adiposo) in modo anidro, cioè senza legare molecole d’acqua che li renderebbe polari (minimo grado di idratazione) e più pesanti
  • possono essere depositati in quantità illimitata mentre del glicogeno se ne può depositare un 10 % del peso del fegato e un 0,1 – 0,2 % della massa muscolare

Il metabolismo energetico di molti tessuti dipende dall’ossidazione esclusiva del glucosio, dai lipidi (acidi grassi) non è possibile tornare indietro a formare zuccheri.

3)Riserva di vitamine liposolubili
Essi stessi sono fattori vitaminici (esempio acidi grassi della serie linoleica e linolenica a 18 atomi di carbonio con 2-3 doppi legami) necessari per l’organismo, che non è tuttavia in grado di sintetizzarli. Sono perciò da introdurre con la dieta, essi sono abbondanti negli oli vegetali e nel pesce

4)Funzione di controllo dei processi metabolici
Da questi derivano ormoni steroidei (dal colesterolo) e prostaglandine, in particolare glucocorticoidi e mineralcorticoidi prodotti dalle surrenali, e ormoni sessuali, sia maschili che femminili, prodotti dall’ipofisi


Fonti di lipidi

  • Dieta (lipidi di origine animale e vegetale)
  • Trasformazione in trigliceridi di un eccesso di zuccheri e proteine
  • Mobilizzazione dai depositi in condizioni digiuno

 

Introduzione con la dieta

I lipidi, molecole altamente idrofobiche, tendono ad aggregarsi tra di loro, formando delle micelle più o meno grosse e questa loro disposizione deriva proprio dalla loro scarsa affinità per l’ambiente acquoso. Una prima digestione (ridotta) dei lipidi avviene a livello dello stomaco, dove è presente una lipasi, acido resistente, in grado di attaccare questi lipidi, che può tuttavia agire solo in superficie delle micelle che si formano. Il vantaggio è che tali lipidi vengono in parte scissi formando acidi grassi e monogliceridi.
Sono molecole più anfipatiche, contengono anche una parte idrofila (gruppo carbossilico dell’acido grasso). La lipasi acido resistente ha perciò il compito di emulsionare le micelle, cioè formare delle goccioline lipidiche più piccole che devono essere stabilizzate dalla presenza sulla superficie di molecole anfipatiche (molecole che hanno una parte idrofoba che legherà le micelle e una parte idrofila che starà a contatto con l’ambiente acquoso). La digestione vera e propria si ha nell’intestino tenue, dove arriva il succo pancreatico. Esso è ricco di ioni bicarbonato che servono a neutralizzare il Ph del cibo e di enzimi che sono le esterasi, le fosfolipasi A2 e le lipasi. Tutti agiscono sulla superficie di confine acqua-lipide.
Si attiva inoltre la peristalsi intestinale (contrazione e rilasciamento delle pareti intestinali) che determina un emulsionamento delle goccioline di grasso provenienti dallo stomaco. Esse quindi si dividono ulteriormente in goccioline più piccole che devono essere nuovamente stabilizzate, altrimenti tenderebbero a riaggregarsi. A questo pensano gli acidi e i sali biliari, prodotti dal fegato a partire dal colesterolo, immagazzinati nella cistifellea e riversati nell’intestino dopo i pasti. Esistono ormoni prodotti dalle cellule intestinali (secretina e colecistochinina) che vanno a determinare la secrezione del succo pancreatico e la liberazione della bile dalla cistifellea. Gli acidi e i sali biliari sono molecole anfipatiche che rivestono le goccioline di grasso mantenendole in soluzione (fanno sì che esse mantengano un diametro piccolo facendo aumentare la superficie di contatto acqua-lipide).

Lipasi: da sola è inibita dai sali biliari, viene attivata da un fattore (colipasi) prodotto dal pancreas in forma inattiva (procolipasi), attivato dalla pepsina. Attacca i trigliceridi nella posizione α, staccando gli acidi grassi in posizione 1 e 3, alla fine si ottengono acidi grassi liberi e 2-monogliceridi. Essa scinde inoltre gli 1-monogliceridi in glicerolo e acido grasso

Esterasi o colesterolesterasi: attaccano (idrolisi) gli esteri del colesterolo, liberando acidi grassi e colesterolo

Fosfolipasi A2: staccano l’acido grasso in posizione 2 del fosfolipide, formando acido grasso e acido lisofosfatidico (cioè il fosfolipide che ha perso l’acido grasso in posizione 2). I lisofosfolipidi possono essere assorbiti come tali, oppure liberare anche l’acido grasso in posizione 1 per azione delle lisofosfolipasi pancreatiche

Tutte queste molecole sono più idrofile rispetto ai composti che noi introduciamo con la dieta. Questo risultato è ottenuto grazie alla collaborazione degli enzimi, i quali servono appunto per aggredire i lipidi provenienti dalla dieta e formare molecole più idrofile, queste servono sia per stabilizzare le micelle e farle diventare sempre più piccole, sia per creare un ambiente più idrofilo.

Una volta che si sono formate queste micelle stabilizzate, esse migrano verso la parete intestinale e vengono assorbite dalle cellule della mucosa intestinale per diffusione (la diffusione è resa possibile dal legame dei lipidi con una proteina di trasporto che si trova all’interno delle cellule mucose, la FABP). Qui si ha una reazione di sintesi dei trigliceridi, dei fosfolipidi e degli esteri del colesterolo, una reazione di “rimaneggiamento” dei lipidi assorbiti. Questi tenderanno ad aggregarsi e a formare nuove goccioline di grasso all’interno dell’epitelio. Ovviamente esse non possono essere gettate nel torrente circolatorio (andrebbero ad ostruire i vasi), perciò sempre a livello intestinale vengono unite a proteine idrofiliche particolari chiamate apoproteine formando così le lipoproteine. Quelle che si formano a livello dell’intestino sono i chilomicroni, che contengono trigliceridi (80-90 %), colesterolo (3-5 %) e fosfolipidi (7-10 %) della dieta. Vengono riversati nella linfa (nei capillari linfatici che circondano l’intestino), dalla quale tramite il dotto toracico linfatico si immettono nel torrente circolatorio a livello della vena succlavia (la velocità di scorrimento del sangue è molto alta ed essi vengono smaltiti rapidamente senza rischi). Tra le varie proteine che costituiscono i chilomicroni troviamo una proteina, apoC-2, che ha il compito di attivare un enzima presente sull’endotelio dei vasi, la lipoprotein-lipasi. Essa scinde i trigliceridi presenti nei chilomicroni in glicerolo e acidi grassi. Quindi man mano che i chilomicroni viaggiano nel sangue, perdono progressivamente trigliceridi, i quali vengono in gran parte assorbiti dai tessuti circostanti (soprattutto tessuto muscolare, adiposo, cuore e fegato). Se siamo in buone condizioni energetiche gli acidi grassi che sono stati assorbiti vengono uniti a glicerolo per riformare trigliceridi, i quali vengono poi depositati, se siamo in scarse condizioni energetiche vanno incontro alla β-ossidazione.

 

Mobilizzazione dei depositi

Negli adipociti sono presenti enzimi, come la trigliceride-lipasi ormone sensibile, distinti dalle lipoproteinlipasi che non risentono della regolazione ormonale. Essi hanno una regolazione di tipo covalente. I gruppi fosforici sono sempre donati da una molecola di ATP. Il gruppo fosfato viene legato a residui di serina, treonina o tirosina. Per controbilanciare la reazione di fosforilazione altri enzimi, le fosfatasi, rimuovono i gruppi fosforici che erano stati prodotti. La trigliceride-lipasi è regolata da insulina e glucagone/catecolamine.

Una volta che glucagone e catecolamine si legano al recettore della cellula bersaglio determinando una modificazione della conformazione del recettore, la quale permette alle proteine G intracellulari di scambiare un GDP con un GTP, la subunità α di queste proteine trimeriche si dissocia e va ad attivare l’adenilato ciclasi che trasforma ATP in AMP ciclico (il secondo messaggero dell’ormone). Quest’ultimo attiva la proteina cinasi A che fosforila la trigliceride-lipasi, quest’ultima attivandosi, scinde trigliceridi in glicerolo e acidi grassi (situazione di digiuno). L’insulina (situazione di buone condizioni energetiche) attiva invece le fosfatasi che rimuovono il gruppo fosforico, inattivando l’enzima. I componenti dei trigliceridi, una volta scissi, vengono riversati nel sangue. Per il glicerolo, idrosolubile, il problema non sussiste: esso viene riversato nel sangue e portato al fegato (utilizzato per la gluconeogenesi se ci troviamo in condizioni di digiuno). Gli acidi grassi non esterificati, poco solubili, vengono invece trasportati dalle albumine del sangue.

 

Glicerolo

Innanzitutto deve essere fosforilato. Nel fegato la glicerolo-cinasi trasferisce il gruppo fosfato dall’ATP per formare glicerolo-3-fosfato. In condizioni di buona alimentazione quest’ultimo viene utilizzato nella glicolisi, se invece si è in condizioni di digiuno va nella gluconeogenesi. Il glicerolo-3-fosfato viene poi trasformato in diidrossiacetonfosfato in equilibio con la gliceraldeide-3-fosfato, intermedi della glicolisi.

 

Acidi grassi

Vanno incontro alla β-ossidazione (l’ossidazione avviene sul carbonio β). Attraverso una serie di ossidazioni si arriva al taglio tra Cα e Cβ con distacco di un acetilCoA. Ciò che rimane è un acido grasso con due carboni in meno. Il processo va avanti finché tutto l’acido grasso non è stato trasformato completamente in acetil-CoA, molecola a 2 atomi di carbonio la quale viene immessa poi nel ciclo di Krebs. Nella β-ossidazione si libera una serie di equivalenti riducenti, ossia di elettroni che vengono trasferiti su accettori come il NAD e il FAD (coenzimi di ossido-riduzione). Gli elettroni provenienti sia dalla β-ossidazione, sia dal ciclo di Krebs hanno come accettore finale l’ossigeno, il quale si trasforma in acqua liberando una gran quantità di energia sottoforma di ATP.
L’attivazione degli acidi grassi avviene con l’attacco del CoA, molecola presente nel citoplasma, costituita da un fattore vitaminico, la fosfopantoteina, a cui si attacca una β-etanolamina finale e un AMP (la struttura la vedremo meglio più avanti). L’acil-CoA che si forma è un composto il cui ∆G0’ di idrolisi è molto alto ( 4-5 Kcal) quindi è un composto altamente energetico. Questa reazione, che avviene nel citoplasma di tutte le cellule, richiede il consumo di due legami altamente energetici. L’acile si lega a un AMP formando come intermedio l’ acil-adenilato, i prodotti della reazione catalizzata dall’acil-CoA sintetasi che fa reagire il CoA con l’acile sono acil-CoA + AMP + PP. L’acile è donato al CoA dall’AMP. Il pirofosfato che si libera incontra le pirofosfatasi, enzimi ubiquitari presenti nel citoplasma della cellula e viene scisso in 2 fosfati liberando una gran quantità di energia.
Il processo di ß-ossidazione avviene all’interno dei mitocondri, gli acidi grassi a catena lunga vengono attivati nel citoplasma mentre quelli al di sotto dei 12 carboni direttamente nel mitocondrio, più precisamente nello spazio intermembrana. L’acilCoA deve entrare all’interno del mitocondrio, ma non essendo permeabile alla membrana interna di quest’ultimo occorre un trasportatore, la carnitina, la quale si carica dell’acile o lo porta all’interno. È importante che non venga dispersa energia durante il trasporto. Tramite l’enzima carnitina palmitoil trasferasi I (che si trova sul versante esterno della membrana mitocondriale interna), l’acilcarnitina viene trasferita all’interno della membrana mitocondriale interna, qui interviene la carnitina palmitoil trasferasi II (situata sul versante interno della membrana mitocondriale interna), che permette il trasferimento degli acili sui CoA mitocondriali. Il trasprto delle acilcarnitine tra i 2 enzimi citati sopra è permesso da un terzo, la carnitina traslocasi che con un meccanismo di scambio, permette l’ingresso di un’acilcarnitina grazie all’uscita di una carnitina semplice.
Il legame tioestereo tra acile e CoA è altamente energetico e per poter avvenire, viene usata l’energia derivante dall’ATP che viene scisso in AMP e PP, che a sua volta viene idrolizzato in 2 molecole di fosfato inorganico