Lipoproteine

I lipidi, in particolare trigliceridi, colesterolo e esteri del colesterolo, essendo poco solubili, vengono trasportati nel torrente circolatorio inglobati nelle lipoproteine, che sono strutture macromolecolari anfipatiche costituite da lipidi e proteine.
Vengono sintetizzate a livello del fegato e dell’intestino e possiedono una forma piuttosto rotondeggiante, globosa. La loro superficie è composta da un involucro di fosfolipidi, colesterolo non esterificato (col suo gruppo polare -OH rivolto verso l’esterno) ed apoproteine. All’interno vi è il nucleo idrofobico costituito dai grassi che sono trasportati.

La parte proteica delle lipoproteine è quindi rappresentata dalle apoproteine. Se ne conoscono circa una decina ma non ancora di tutte è nota la funzione. In particolare l’apoproteina B100 viene riconosciuta dal recettore per le LDL (low density lipoproteins), uno dei differenti tipi di lipoproteine esistenti.

I chilomicroni vengono prodotti nell’intestino, sono le più grandi fra le lipoproteine, hanno la densità più bassa e il maggior contenuto di triacilgliceroli. Trasportano i lipidi introdotti con la dieta, soprattutto trigliceridi (88 %) e in minor quantità anche fosfolipidi e colesterolo. Viaggiando nel torrente circolatorio, i chilomicroni, perdono parte dei loro trigliceridi trasformandosi in residui di chilomicroni.

VLDL (very low density lipoproteins): hanno un diametro inferiore a quello dei chilomicroni, ma densità maggiore. Vengono sintetizzate nel fegato e trasportano i trigliceridi endogeni e il costerolo dal fegato ai tessuti. Viaggiando nel torrente circolatorio, così come avviene per i chilomicroni, perdono parte dei loro trigliceridi diventando IDL (lipoproteine a media densità) e infine LDL.

HDL (high density lipoproteins): sono quelli con densità maggiore ma con basso contenuto in trigliceridi.

Partendo dai chilomicroni sino ad arrivare alle LDL, al diminuire della percentuale di trigliceridi contenuti corrisponde un aumento della concentrazione di colesterolo. Ciò significa che i chilomicroni assieme alle VLDL sono maggiormente responsabili del trasporto dei trigliceridi, mentre le LDL e le HDL di quello del colesterolo. Inoltre notiamo come la densità delle HDL sia più alta poiché è maggiore la percentuale di proteine.

Come accennato in precedenza, vi sono vari tipi di apoproteine, riportate nella tabella sottostante. Notiamo come queste non siano presenti tutte contemporaneamente su ogni lipoproteina, ma varino a seconda della classe di lipoproteine di cui fanno parte.

Oltre all’importante funzione di solubilizzazione, possiedono anche altri compiti, per esempio l’Apo A1, contenute nei chilomicroni e nelle HDL, sono responsabili dell’attivazione dell’enzima LCAT (lecitina colesterolo aciltransferasi). Questo catalizza il trasferimento di un acido grasso dalla posizione 2 del glicerolo della lecitina (che diventa isolecitina) sul colesterolo. In contemporanea, il colesterolo viene esterificato. Grazie all’esterificazione, esso, può così migrare all’interno della lipoproteina.

Vi sono anche l’Apo B48 che è prodotta nell’intestino ed è tipica dei chilomicroni, e l’Apo B100 sintetizzata nel fegato e che si trova in VLDL, IDL e LDL. Queste due apoproteine derivano dalla stessa famiglia di geni, quelli per le Apo B, ma una modificazione post-trascrizionale a livello intestinale inserisce sull’mRNA una tripletta di stop a circa il 48% della lunghezza del tratto codificante, producendo così l’Apo B48. L’Apo B100 invece è prodotta nel fegato.

Le lipoproteine differiscono per composizione di colesterolo, trigliceridi e proteine.

È possibile classificarle in base alla densità delle proteine, infatti se prevale la componente lipidica la densità è minima, se invece su questa componente lipidica prevale la componente proteica la densità è massima.

 

Ogni lipoproteina ha una diversa funzione:

  • Chilomicroni = prodotti a livello intestinale perché trasportano trigliceridi e colesterolo assorbiti con la dieta a tutti i tessuti, cioè che rimane di queste strutture verrà poi inglobata dal fegato
  • VLDL, LDL, HDL = prodotte dal fegato (HDL possono essere prodotte anche da intestino)

 

Come si muovono queste lipoproteine all’interno dell’organismo?

Chilomicroni vengono sintetizzati nell’intestino, quindi sono riversati nella linfa e attraverso il dotto toracico arrivano all’arteria succlavia e quindi entrano nella circolazione generale, a mano a mano che viaggiano nel torrente circolatorio, le lipoprotein lipasi presenti sull’endotelio dei capillari dei vari tessuti attaccano i trigliceridi dei chilomicroni liberando acidi grassi e glicerolo, mentre i chilomicroni si riducono, ciò che resta dei chilomicroni viene assorbito da fegato. Il fegato poi ha il compito di smaltire lipidi che provengono in parte dalle rimanenze di chilomicroni (che portano soprattutto colesterolo), in parte dalla sintasi endogena di acidi grassi, e quindi trigliceridi, dunque prodotti dal fegato stesso in conseguenza a una dieta eccessivamente ricca di zuccheri o proteine.
L’eccesso di lipidi che si viene ad avere nel fegato viene smaltito attraverso la produzione di VLDL, che man mano che migrano nel torrente circolatorio, proprio perché sono in grado di attivare le lipoprotein lipasi, perdono gran parte dei trigliceridi in circolo, questo porta a una trasformazione delle VLDL in IDL (= proteine a densità intermedia) che per il 50 % sono riassorbite dal fegato, mentre la rimanente parte continua a perdere materiale lipidico trasformandosi in LDL, che per il 50 % sono riassorbite da fegato e l’altro 50 % è assorbito dai tessuti extraepatici.

Vi sono infine le HDL, prodotte in parte dal fegato e in parte dall’intestino come HDL nascenti, ovvero costituite da un doppio strato di fosfolipidi, queste diventano HDL mature quando, nel circolo sanguigno, si arricchiscono di colesterolo, esteri del colesterolo e trigliceridi, arrivano infine al fegato, e il ciclo si ripete. Al fegato infatti il colesterolo viene liberato in parte come colesterolo libero e in parte come sali biliari e i trigliceridi ritornano nel pool generale.

 

Nello specifico…

 

Chilomicroni. Sono le lipoproteine a densità più bassa perché l’involucro esterno (= fosfolipidi + proteine) ha un rapporto molto più basso rispetto a nucleo centrale (= trigliceridi + colesterolo).

Sono anche le lipoproteine a maggior raggio molecolare e il rapporto fra superficie esterna e volume interno è a favore delle molecole di natura lipidica contenute all’interno (a minore densità rispetto al materiale proteico che si trova in superficie).

Acidi grassi, glicerolo e colesterolo che provengono dalla dieta arrivano alla cellula epiteliale intestinale (enterocita), all’interno della quale vengono riassemblate: acidi grassi + glicerolo à nuovi trigliceridi, questo materiale, essendo scarsamente solubile in acqua, si associa a una proteina prodotta a livello intestinale, la ApoB 48 (prodotta dai geni delle ApoB e la sua sintesi si ferma al 48 % della sintesi della normale proteina ApoB), su questa proteina si addensano colesterolo e trigliceridi e si costituisce una grossa struttura rappresentata dai chilomicroni. I chilomicroni passano nella linfa e poi nel torrente circolatorio, all’inizio nei chilomicroni nascenti troviamo solo ApoB 48 e ApoA, mentre le altre due apoproteine, ApoCII e ApoCIII, sono prese a mano a mano che questi chilomicroni viaggiano nel torrente circolatorio e sono fornite dalle HDL. L’ApoCII attiva le lipoprotein lipasi sulle pareti dei vasi facendo sì che i trigliceridi all’interno dei chilomicroni siano scissi in acidi grassi e glicerolo, a questo punto, se le lipoprotein lipasi si trovano in vicinanza del tessuto adiposo, gli acidi grassi entrano nel tessuto adiposo, si condensano con glicerolo-3P e avviene la sintesi dei trigliceridi, se invece siamo nelle vicinanza dei tessuti muscolari, gli acidi grassi possono essere o depositati o ossidati, a seconda che in quel momento il muscolo abbia o meno bisogno di energia. Man mano che i chilomicroni perdono trigliceridi, diminuisce il loro volume (mantengono però il colesterolo e il colesterolo esterificato), nel corso del viaggio perdono ApoCII che viene restituita alle HDL e migrano al fegato. Il fegato riconosce l’ApoE (prese sempre dalle HDL) e le rimanenze dei chilomicroni sono quindi invaginate con un processo di endocitosi mediato da recettore. Anche gli acidi grassi in circolo perché liberati dalle lipoprotein lipasi tornano al fegato legati alle albumine e il fegato, se siamo in presenza di una dieta ricca di zuccheri, in caso di eccesso di zuccheri attraverso la glicolisi e la piruvato deidrogenasi forma acetil-CoA. Questo acetil-CoA nei mitocondri esce come citrato nel citoplasma e qui incontra la citrato liasi che riforma acetil-CoA (+ ossalacetato che rientra come malato/piruvato). L’acetil-CoA segue la sintesi degli acidi grassi formando trigliceridi. –
I trigliceridi di origine endogena e il colesterolo sia proveniente dalla dieta sia prodotto all’interno del fegato si associano alla lipoproteina ApoB 100, sintetizzata esclusivamente nel fegato, a questo punto queste molecole lipidiche sono liberate da fegato e messe in circolo come VLDL.
ApoCII che attiva lipoprotein lipasi sui capillari, grazie alla quale le VLDL perdono parte dei trigliceridi che trasportavano (trigliceridi che sono questa volta di origine endogena, sono prodotti da fegato partendo da altre molecole). Le VLDL cedono trigliceridi a tessuto adiposo a altri tessuti che hanno sui vasi le lipoprotein lipasi, e quindi aumentano a mano a mano loro densità (infatti diminuisce diametro, ma aumenta rapporto rispetto a proteine su membrana), si vengono allora a formare delle lipoproteine a densità intermedia: IDL. Le IDL per un 50 % tornano al fegato (dove sono riconosciute per presenza di recettori per le ApoE) e un 50 %, perdendo ulteriormente trigliceridi, si trasforma in LDL.

Le LDL, ricche di colesterolo e esteri del colesterolo, rimangono in circolo e perdono ApoE (non devono più essere riassorbite da fegato), le LDL hanno infatti una sola lipoproteina, l’ApoB 100, continuano a viaggiare nel torrente circolatorie sono in parte assorbite da tessuti extraepatici e per un 50% dal fegato, il fegato infatti possiede anche il recettore per le ApoB 100, quindi può incamerare le LDL.

Struttura delle LDL:

  • fosfolipidi intorno
  • Colesterolo esterificato dentro
  • ApoB 100 nella parte della membrana rivestita di clatrina (riconosciute da recettori sul fegato)

Una volta che si è legata alle LDL, la membrana si richiude e si formano delle vescicole rivestite che perdono clatrina (che torna sulla superficie), quindi si forma l’endosoma. L’endosoma forma una vescicola di disaccoppiamento recettore-lipoproteina (CURL) che diminuisce il pH al suo interno. I recettori vengono disaccoppiati dalle lipoproteine corrispondenti e possono o essere immagazzinati all’interno della cellula o tornare sulla superficie nelle regioni rivestite da clatrina per poter essere riutilizzati. Gli endosomi si fondono con i lisosomi primari formando lisosomi secondari, dove avviene la digestione dell’ApoB 100 che libera gli amminoacidi corrispondenti, si liberano acidi grassi e esteri del colesterolo. Quando questo colesterolo si accumula all’interno della cellula, se in eccesso, inibisce la sua sintesi, inibisce la sintesi dei recettori a livello genico oppure si deposita sottoforma di goccioline di colesterolo.

Un’ altra reazione che avviene nel torrente circolatorio fra queste lipoproteine è catalizzata dalla lecitina (è la fosfatidilcolina, un fosfolipide dove l’aminoalcol è rappresentato da una colina) colesterolo acil trasferasi, ovvero LCAT. L’LCAT è prodotto dal fegato, riversato in circolo e si associa alle HDL.

Quando è attivo questo enzima, il colesterolo all’interno delle LDL è trasformato in esteri del colesterolo che, essendo insolubili, migrano all’interno della lipoproteina formando la lisolecitina, fosfolipide che ha perso acido grasso in posizione 2 (dove in genere è presente un acido grasso insaturo).

 

HDL nascenti (sintetizzate da fegato o da intestino) hanno una forma bidiscoidale (2 dischi lipidici), a cilindro piatto perché all’interno manca il nucleo centrale rappresentato da esteri del colesterolo e trigliceridi, dunque sono costituite solo da un doppio strato fosfolipidi e da 2 apoproteine, ApoA e ApoC, prodotte sia da fegato sia da intestino.

Le HDL nascenti sono immesse nel torrente circolatorio, si avvicinano ai diversi tessuti dove è presente colesterolo libero. Il colesterolo libero viene intrappolato all’interno delle HDL, sulla superficie delle HDL nascenti, oltre all’ApoA1, è presente l’enzima LCAT prodotto dal fegato. L’ApoA1 attiva l’LCAT così che il colesterolo viene esterificato a spese della lecitina che è trasformata in lisolecitina mentre il colesterolo esterificato si pone all’interno del nucleo centrale delle HDL. Quindi, a mano a mano che si arricchisce di colesterolo esterificato, HDL assume una forma sferica.

Il colesterolo libero può essere preso anche dai residui di chilomicroni: le HDL si avvicinano alle rimanenze dei chilomicroni, avviene lo scambio di colesterolo esterificato da LCAT, quindi parte delle HDL così ingrossate tornano al fegato dove sono legate grazie alla presenza ApoE, qui il colesterolo acquisito potrà essere eliminato ad esempio sottoforma di sali biliari.

Il colesterolo esterificato può però anche non tornare direttamente al fegato come HDL ma essere ceduto dalle HDL alle IDL e dalle IDL alle LDL (che derivano da VLDL e già destinate a tornare al fegato). Questo passaggio avviene sottoforma di scambio: il colesterolo esterificato viene infatti scambiato con trigliceridi mediante la proteina di scambio di colesterolo esterificato con trigliceridi (CETP), che è attivata dalla presenza sulle HDL dell’ApoD.

Quindi le HDL diventano sempre più grosse e tornano al fegato riassorbite e liberano gran parte dei loro costituenti.

 

Riassumendo:

Intestino: arriva il materiale lipidico proveniente dalla dieta e vengono riformati i trigliceridi e il colesterolo esterificato, questo materiale non può essere riversato nel sangue, ma viene associato ad ApoB 48 prodotta sempre nell’intestino, questa è riversata nel sangue dove la ApoA (anch’essa presente oltre all’ApoB 48) attiva lipoprotein lipasi per cui i chilomicroni perdono progressivamente i loro trigliceridi per fornire acidi grassi e glicerolo ai vari tessuti. Infatti le HDL sono sia forma di veicolo lipidi da fegato a tessuti e viceversa, sia forma di deposito per le varie proteine che cedono e riacquistano durante il loro viaggio nel torrente circolatorio.

Si formano quindi rimanenze dei chilomicroni che hanno perso parte delle apoproteine (restituite a HDL): sono rimaste solo ApoB 48 e ApoE (perché residui di chilomicroni possano essere riconosciuti dai recettori sul fegato e quindi essere reincamerati), le rimanenze di chilomicroni portano al fegato dove colesterolo introdotto con dieta e parte dei trigliceridi non ceduti sono acquistati, il fegato è ricco quindi di materiale esogeno e nuovi trigliceridi qui sintetizzati per eccesso proteine e zuccheri con nuovi trigliceridi riportati dai residui di chilomicroni.
Tutto questo materiale lipidico si associa a ApoB 100 e riversato in circolo come VLDL insieme a piccola parte di ApoA, ApoC e ApoE (in gran parte in seguito riprese in circolo dalle HDL). VLDL per la presenza di ApoC2II attivano lipoprotein lipasi, perdono acidi grassi e glicerolo ceduti a tessuti o, per quanta riguarda il glicerolo, riversato in circolo, e le VLDL si trasformano in IDL, che per metà torna al fegato e per metà si trasforma in LDL. Le LDL in parte sono riassorbite dal fegato (dal recettore per le ApoB100) e in parte rimangono in circolo e sono prese da tessuti per invaginazione delle lipoproteine mediata da recettore, viene quindi liberato colesterolo all’interno dei tessuti e questo colesterolo verrà in parte usato per vari scopi a seconda del tessuto: per la sintesi di ormoni steroidei e in parte non sarà utilizzato ma andrà alla membrana come colesterolo libero, vengono poi prodotte le HDL sottoforma di doppio disco piatto (solo fosfolipidi con apoproteine prodotte da fegato: ApoB, ApoC, ApoE, ApoA1 e LCAT).
A mano a mano che HDL viaggiano nel torrente circolatorio prendono colesterolo a fosfolipidi da VLDL e LDL, però, per la presenza di LCAT attivato da ApoA1, questo colesterolo libero è trasformato in colesterolo esterificato, mentre fosfolipide, ovvero la fosforilcolina, in lisolecitina. Entrambe le ritroviamo nel nucleo centrale delle HDL in maturazione che si stanno ingrossando assumendo forma sferica, a questo punto le HDL mature tornano al fegato, in realtà però grazie all’ApoB, che è in grado di attivare proteina di trasferimento trigliceridi scambiati con esteri colesterolo, parte del colesterolo è restituito ai residui chilomicroni, residui di LDL, cioè quei residui di lipoproteine destinati a tornare al fegato. Quindi o le HDL direttamente o i residui di lipoproteine tornano al fegato portandosi dietro una gran quantità di colesterolo esterificato, che nel fegato è eliminato sottoforma di sali biliari e acidi biliari, che poi vengono eliminati attraverso le feci.