Insaturazione degli Acidi Grassi, Triacilgliceroli e Fosfolipidi

ALLUNGAMENTO E INSATURAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Il nostro organismo è in grado di sintetizzare acidi grassi a 16 atomi di carbonio e li si ferma, però nel nostro organismo, soprattutto a livello del sistema nervoso centrale, esistono acidi grassi a lunga catena (si può arrivare a 20, 22 o 24 atomi di carbonio), quindi vuol dire che questo processo in qualche modo deve continuare, inoltre noi abbiamo anche bisogno di acidi grassi insaturi, con la presenza di 1 o più doppi legami. Quindi esistono dei sistemi all’interno della cellula che sono in grado di provvedere a questi 2 processi:

  • processi di allungamento
  • processi di insaturazione

ALLUNGAMENTO ACIDI GRASSI:

questo può avvenire o nei mitocondri o nel reticolo endoplasmatico, quindi sono 2 le sedi dove avviene questo allungamento. Nei mitocondri avviene un processo che è l’inverso della β-ossidazione.

Partendo dall’acido palmitico, attraverso l’intervento della tiolasi, entra un acetil CoA che si somma all’acido palmitico a 16 atomi di carbonio, e quindi si forma un composto a 18 atomi di carbonio, il β-chetostearilCoA. Qui devono intervenire le reazioni di riduzione, che sono le stesse della β-ossidazione, interviene prima la deidrogenasi NADH dipendente che forma il β-idrossilacil derivato. Dopo di che verrà eliminata una molecola di H2O, quindi interverrà una deidratasi, si forma un doppio legame α=β, poi la differenza è in questa deidrogenasi che nella β-ossidazione era una acilCoA deidrogenasi FAD dipendente, invece qui è una deidrogenasi NAD(P)H dipendente, quindi intervengono un enzima diverso e un coenzima diverso. Dopo di che otteniamo un acido grasso, lo stearilCoA saturo, a 18 atomi di carbonio. Quindi all’interno dei mitocondri l’aggiunta dell’acetilCoA segue le reazioni della β-ossidazione all’inverso, l’unica differenza è rappresentata dall’ultimo enzima che è la deidrogenasiNAD(P)H dipendente.

L’allungamento della catena può avvenire anche nel reticolo endoplasmatico, qui il processo è simile alla biosintesi che abbiamo visto prima, cioè utilizza sempre il malonilCoA come unità carboniosa che viene prodotta, il NADPH come donatore di equivalenti riducenti, l’unica differenza rispetto all’altro processo è che questa volta l’acido grasso non è legato al grosso complesso enzimatico che abbiamo visto prima, cioè l’acido grasso sintetasi, ma a un altro complesso che si chiama acido grasso elongasi, e contiene tutti gli enzimi del processo. Questa via è particolarmente attiva a livello del sistema nervoso, dove come già detto bisogna formare acidi grassi a lunga catena.

 

Insaturazione

Esistono degli acidi grassi insaturi che il nostro organismo non è in grado di sintetizzare, e sono quelli della serie linoleica e quelli della serie linolenica, cioè a 18 atomi di carbonio con 2 doppi legami (linoleico), oppure a 18 atomi di carbonio con 3 doppi legami (linolenico). Questi composti però sono importanti perché è da queste molecole che si parte per la sintesi dei trombosani, delle prostaglandine, che sono molecole importanti per i processi infiammatori e quindi sono essenziali per la corretta attività del nostro organismo. Quindi queste molecole noi normalmente le introduciamo con la dieta e vengono considerate anche fattori vitaminici. Qual è il problema?

Il nostro organismo non è in grado di introdurre il doppio legame oltre la posizione 9 del carbonio, perché mancano gli enzimi, le desaturasi, che introducono questi doppi legami nelle posizioni dopo la posizione 9. noi infatti abbiamo la desaturasi Δ9, le Δ4, Δ5, Δ6, quindi abbiamo solo quelle dei carboni più bassi. Quindi come provvede il nostro organismo ad introdurre i doppi legami di cui possiede la desaturasi? Interviene questo enzima che è un ossidasi mista, e poi si può assistere prima a un fenomeno di desaturazione, poi a un fenomeno di allungamento, cioè i 2 processi possono essere accoppiati, in modo da formare anche acidi grassi a lunga catena.

Come avviene questo processo:

l’enzima che è in grado di introdurre questo doppio legame si chiama desaturasi, l’attività di questo enzima richiede la presenza di 3 proteine, di O2 molecolare e di NAD(P)H.

allora questo enzima è un’ossidasi mista, cioè è in grado di ossidare contemporaneamente l’acido grasso e un coenzima, il NADH diventa NAD ossidato, gli elettroni vengono presi 2 dal coenzima ridotto e 2 dall’acido grasso, formando così un doppio legame in posizione Δ9. l’accettore di questi 4 elettroni (2 dall’acido grasso e 2 dal NAD ridotto) è l’O2 che si trasforma in 2 molecole di H2O. quindi è un ossidasi mista perché prende gli elettroni da una parte dall’acido grasso, formando il doppio legame in posizione Δ9 perché è una desaturasi Δ9, e gli altri 2 elettroni li prende dal coenzima ridotto. L’accettore finale di questi 4 elettroni è l’O2, cioè una molecola di ossigeno vengono ridotti a 2 molecole di H2O.

L’ossidasi è costituita da 3 costituenti proteici, che sono la desaturasi propriamente detta, il citocromo b5 e la NADH citocromo b5 reduttasi.

Il NAD ridotto cede i suoi elettroni alla citocromo B5 reduttasi che è un enzima al cui centro attivo è presente un FAD che funziona da intermedio e che trasferisce questi elettroni. Questa citocromo B5 riduttasi prende gli elettroni dal NAD ridotto, li parcheggia provvisoriamente sul FAD facendolo diventare FADH2 ridotto, poi il FADH2, che ha il vantaggio di cedere un elettrone per volta, cede il suo elettrone al citocromo B5 che quindi si riduce. Poi c’è l’ultima tappa dove la desaturasi prende l’elettrone contemporaneamente dal citocromo B5 e dall’acido grasso e permette quindi la formazione dell’oleilCoA, cioè l’acido grasso a 18 atomi di C con il doppio legame in posizione Δ9.

Quindi dobbiamo ricordare che queste ossidasi sono ossidasi miste perché prendono gli elettroni da una parte dal coenzima ridotto, NADH, dall’altra dall’acido grasso, e quindi permettono la formazione del legame in posizione Δ9. A questa reazione partecipano 3 proteine che sono la NADH citocromo b5 reduttasi, il citocromo b5 e la desaturasi. Il risultato finale è che si forma il nostro acido grasso insaturo.

Ad esempio se noi partiamo dal composto a 18 atomi di carbonio per formare l’acido arachidonico, un acido insaturo a 20 atomi di carbonio dove sono presenti 4 doppi legami, vediamo come l’acido arachidonico è molto importante nel nostro organismo perché è il punto di partenza per la sintesi delle prostaglandine. L’acido arachidonico di per se il nostro organismo è in grado di sintetizzarlo, il problema è che deve partire dal linoleilCoA, perché non si riesce a formare il doppio legame in posizione 14 e 11.

Partiamo dal linoleil CoA, cioè l’acido grasso a 18 atomi di carbonio che possiede 2 doppi legami. Dopo di che interviene la desaturasi Δ6, si forma il composto a 18 atomi di carbonio con 3 doppi legami (6, 9, 12). Interviene poi l’elongasi che forma un composto a 20 atomi di carbonio, interviene la Δ5 desaturasi che introduce il 4° doppio legame, dopo di che si dorma l’arachidonilCoA. Quindi noi siamo in grado di sintetizzare l’acido arachidonico, però dobbiamo partire dall’acido linoleico che invece è un fattore vitaminico e come tale lo dobbiamo introdurre con la dieta. Dopo di che le trasformazioni di allungamento e di introduzione di 2 doppi legami siamo in grado di compierle perché possediamo le desaturasi e l’elongasi.

 

Sintesi dei triacilgliceroli

I 2 siti principali di formazione dei triacilgliceroli sono il tessuto adiposo e il fegato. Nel tessuto adiposo principalmente vengono immagazzinati gli acidi grassi provenienti dalla dieta, cioè quelli che noi assimiliamo a livello intestinale, infatti i chilomicroni che vengono prima riversati nella linfa e poi nel corrente circolatorio generale, passano prima per i tessuti extra-epatici che non dal fegato. Questo è anche un vantaggio per il fegato, che ha un sistema di assorbimento degli acidi grassi ad alta capacità, quindi se questi chilomicroni passassero prima dal fegato, il fegato si caricherebbe di queste molecole e potrebbe andare incontro al fenomeno del fegato grasso, cioè un accumulo di trigliceridi, di materiale lipidico, nel fegato. Invece questi chilomicroni passando attraverso il torrente circolatorio vanno ad attivare le lipoprotein lipasi presenti sull’endotelio dei vasi le quali scindono i trigliceridi in glicerolo ed acidi grassi, questi vengono assorbiti dai tessuti e il tessuto adiposo li ritrasforma in trigliceridi e li deposita.

Il fegato riceverà anche questi chilomicroni, però questi chilomicroni che arrivano si sono già impoveriti in trigliceridi, per cui arrivano meno grassi rispetto al materiale di partenza. Nel fegato però c’è un’attiva sintesi di trigliceridi quando abbiamo una dieta ricca di zuccheri e di proteine, perché gli zuccheri e gli aminoacidi che derivano dalle proteine che provengono dalla dieta, vengono riversati nella vena porta e questa va direttamente al fegato, quindi è il fegato che muove l’eccesso di zuccheri e di amminoacidi, ed è questo materiale in eccesso che viene trasformato in acidi grassi e quindi trigliceridi.

La sintesi dei trigliceridi avviene a partire da acilCoA e glicerolo-3-fosfato, anche qui c’è una distinzione tra fegato e tessuto adiposo: nel fegato è presente la glicerolo chinasi che è molto attiva, e in presenza di una molecola di ATP è in grado di formare glicerolo fosfato e ADP. Nel tessuto adiposo, invece, questo enzima è scarsamente attivo, perché il glicerolo fosfato si forma da un intermedio della glicolisi, che è il diidrossiacetonfosfato che in presenza di una diidrossiacetonfosfato deidrogenasi NADH dipendente permette di formare glicerolo-3-fosfato. Quindi la fine è sempre la stessa, cioè si deve formare glicerolo-3-fosfato, però nel fegato si usa il glicerolo e quindi si usa il glicerolo-3-fosfato ad opera di una cinasi che è molto attiva nel fegato. Mentre nel tessuto adiposo questo enzima è poco attivo, quindi si ricorre ad un intermedio della glicolisi che è il diidrossiacetonfosfato che ad opera di una deidrogenasi forma anch’esso glicerolo-3-fosfato. Dopo di che entra entrano i primi 2 acidi grassi sotto forma di acilCoA, quindi si forma il monoacilglicerol-fosfato e il diacilglicerol-fosfato / acido fosfatidico. Quindi entra la prima molecola di acido grasso, e si forma il monoacilglicerol-fosfato, entra poi una secondo molecola di acido grasso e si forma un diacilglicerol-fosfato /acido fosfatidico. A questo punto interviene una fosfatasi che stacca il gruppo fosfato e può entrare il terzo acido grasso, sempre sotto forma di acilCoA, e si forma il trigliceride. Quindi la cosa importante è tener distinto il punto di partenza: il glicerolfosfato nel fegato si forma dell’enzima molto attivo che è la glicerolo chinasi, mentre nel tessuto adiposo invece ad opera di diidrossiacetonfosfato deidrogenasi. Entrambi danno glicerolo-3-fosfato e su questo si inserisce, uno per volta, l’acido grasso che è stato attivato sotto forma di acilCoA. Poi naturalmente i trigliceridi che si formano nel tessuto adiposo rimangono li e vanno ad aumentare il deposito di trigliceridi i quali verranno mobilizzati in momenti di bassi livelli energetici. I trigliceridi che invece si producono nel fegato, in piccola parte vengono mantenuti dal fegato, la stragrande maggioranza di questi trigliceridi vengono liberati dal fegato sotto forma di VLDL (very low density lipoproteins) le quali vengono mandate in circolo e saranno le trasportatrici dei trigliceridi ai vari tessuti.

 

Fosfolipidi

Sono molecole anfipatiche la cui struttura è costituita da una molecola di glicerolo a cui si sono esterificati 2 acidi grassi, nella terza posizione dell’-OH c’è un gruppo fosforico a cui si può attaccare un alcol, che può essere un’etanolamina, una colina, uno zucchero inositolo. I fosfolipidi hanno una funzione molto importante, perché rappresentano delle molecole anfipatiche e quindi facilitano il trasporto e la solubilizzazione dei lipidi in un mezzo acquoso. Inoltre, soprattutto il fosfatidilinositolo è una molecola importante come secondo messaggero, cioè è localizzato sulla membrana cellulare e viene mobilizzato in risposta alla presenza di alcuni tipi di ormone, come ad es. le catecolamine quando si legano ai recettori α.

Come si sintetizzano?

Innanzitutto le molecole devono essere attivate dalla presenza di un CDP (citidindifosfato) attaccato alla molecola, questo CDP può essere attaccato o al glicerolo, allora si forma il glicerolocitidindifosfato, oppure questo CDP può essere attaccato o all’etanolamina, o alla colina, per attivare la molecola.

Sistema 1) Il diacilglicerolo, un acido fosfatidico, deve essere unito ad un aminoalcol (etanolamina, colina), allora si assiste a una reazione di condensazione che coinvolge il CDPglicerolo, cioè il diacilglicerolo-fosfato reagisce con una molecola di CDP e si forma il CDP-diacilglicerolo, quindi il CDP è stato attaccato al glicerolo. Questo composto è sufficientemente attivato per poter reagire con un aminoalcol, il quale entra direttamente, senza essere attivato, le 2 molecole si condensano, se ne va il CMP e quello che si forma è il fosfatidil-derivato. Quindi in questo caso la via che abbiamo considerato è che il diacilglicerolo è attivato dalla presenza del CDP, questo reagisce direttamente con l’aminoalcol, se ne va il CMP e si forma il derivato dell’acido fosfatidico.

Sistema 2) l’attivazione con il CDP avviene sulla testa polare dell’aminoalcol, che reagisce con il diacilglicerolo, se ne va sempre una molecola di CMP e il risultato finale è che si forma il fosfolipide. Quindi le strade sono 2 ma la conclusione è la stessa, dipende dal tipo di aminoalcol che viene inserito, o si ha l’attivazione del diacilglicerolo, che diventa CDP-diacilglicerolo, oppure si ha l’attivazione dell’aminoalcol. In entrambi i casi le due molecole si condensano tra di loro, si ha la perdita del CMP, e la formazione del fosfolipide.

Ad esempio l’inositolo è uno zucchero a 6 atomi di carbonio, il quale si condensa con l’acido fosfatidico per formare il fosfatidilinositolo. In questo caso è il diacilglicerolo che porta legato il CDP, il CDP-diacilglicerolo poi si condensa con una molecola di inositolo, se ne va il CMP e si forma il fosfatidilinositolo. La fosforilazione poi in questo caso prosegue utilizzando 2 molecole di ATP in modo da poter formare il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato, che è quella molecola che verrà utilizzata per formare i secondi messaggeri durante la via di trasduzione del segnale delle catecolamine quando si legano ai recettori α. Quindi il fosfolipide è il fosfatidilinositolo, dopo di che si può andare avanti per formare questa molecola particolare che ha un compito come molecola segnale nella trasmissione del messaggio ormonale. In questo caso è il diacilglicerolo che porta legato il CDP.

La fosfatidilcolina (PC) e la fosfatidiletanolamina (PE) si formano anch’esse con la formazione in un primo momento del CDP analogo della colina e della etanolamina, prima la colina viene attivata introducendo un gruppo fosfato che è stato donato dall’ATP, quindi si forma o la fosoforilcolina o la fosforiletanolamina. Quindi il primo passaggio è l’attivazione dell’aminoalcol utilizzando un gruppo fosforico che deriva da una molecola di ATP. Interviene una colina chinasi oppure una etanolamina chinasi e si forma il composto fosforilato. Poi interviene una molecola di CTP, e l’enzima è una transferasi, cioè che trasferisce il CTP sulla colina e si libera un pirofosfato. Si forma così la CDP-colina che si unisce a una molecola di acido fosfatidico, che è diventato acilglicerolo, si condensa, se ne va una molecola di CMP e si è così formata la fosfatidilcolina.

Quindi il messaggio è che l’inositolo si lega a un CDP-glicerolo. Mentre l’etanolamina e la colina sono esse stesse attivate dal CDP, diventando CDP-colina e CDP-etanolamina, ma il risultato è che si forma in tutti e 2 casi il fosfolipide.