Trasduzione del segnale

Le sostanze biologicamente attive che possono funzionare da molecole segnale sono tante, in particolare citiamo le proteine e i peptidi (tutte le citochine e gli ormoni possono costituire un segnale), gli amminoacidi, i nucleotidi (per esempio in alcuni microambienti extracellulari ci sono concentrazioni rilevanti di UTP), gli steroidi (essendo liposolubili la famiglia degli ormoni steroidei ha un tipo di segnalazione particolare perché i recettori per questa famiglia sono intracitoplasmatici, in particolare tra questi citiamo anche la vitamina A e la vitamina D), gli eicosainoidi (lipidi che agiscono andando a legarsi su recettori di superficie) e i gas disciolti.

I meccanismi di queste molecole ci indicano che è necessaria una cellula effettrice che produce il segnale e una che lo riceve, chiamata anche “cellula target”. Il tutto si gioca sulla secrezione della sostanza bioattiva da parte della cellula effettrice, e sul riconoscimento di questo segnale attraverso il recettore sulla cellula target (che può essere di superficie o all’interno della cellula), da cui partirà la risposta cellulare che attraverso una serie di proteine intermedie (si parla di interattoma) si arriva ad avere un’attiva trascrizione a livello nucleare. Abbiamo detto che in un microambiente ci possono essere tante componenti cellulari stromali e specifiche del tessuto, inoltre molto spesso le cellule stromali sono le cellule effettrici, dunque non basta dire che in una matrice c’è una confusionaria concentrazione di materiali diversi, perchè comunque anche a questo livello vi sono numerosissime comunicazioni. Il segnale può passare attraverso un’adesione cellula-cellula, infatti tutte le molecole di adesione cellula-cellula possono trasmettere un segnale, ad esempio in questo senso sono molto importanti le integrine, ovvero eterodimeri αβ dipendenti dalla concentrazione di calcio.

Per quanto riguarda i meccanismi di segnalazione, vediamo che esiste il meccanismo PARACRINO il meccanismo più rappresentato, in cui le cellule effettrici e le cellule bersaglio sono vicine tra loro. La comunicazione ENDOCRINA invece si riferisce a una zona di produzione diversa dal tessuto o dal microambiente dove è presente la cellula bersaglio che risponde allo stimolo, solitamente piuttosto distante perchè in questo caso le molecole segnale viaggiano nel sangue. Il meccanismo AUTOCRINO prevede che le cellule siano in grado sia di esprimere la proteina che il recettore, solitamente per regolare la propria attività, ad esempio l’interleuchina 2 innesca un meccanismo autocrino per la proliferazione dei linfociti T-helper causando l’espansione della propria popolazione.

È chiaro che le vie di segnalazione possono attivare dei processi biologici molto importanti, quali ad esempio la proliferazione cellulare, il differenziamento, l’apoptosi, oppure se parliamo del sistema immunitario o dei fagociti si può parlare della loro attivazione, ma in ogni caso sono sempre processi abbastanza complessi e importanti. Ad esempio abbiamo già parlato delle giunzioni comunicanti (esempio classico di giunzioni presenti nelle cellule epiteliali) che permettono il passaggio di piccole molecole e in particolare di secondi messaggeri come cAMP, calcio e piccoli peptidi. Il significato di questa giunzione comunicante è quella di equilibrare la funzione all’interno di una filiera di cellule, come nelle cellule intestinali che si sincronizzano e svolgono la propria funzione tutte assieme.

Per quanto riguarda la SPECIFICITÀ DELLA RISPOSTA, la stessa molecola segnale può indurre differenti risposte in differenti cellule bersaglio, ad esempio considerando l’acetilcolina come sostanza bioattiva (il recettore per questa sostanza c’è su molte cellule) ed esaminando la sua azione in tessuti diversi osservo che nel muscolo scheletrico determina una contrazione muscolare, sulla muscolatura liscia o cardiaca determina l’effetto opposto, ovvero un rilassamento post-contrazionale, mentre in una ghiandola esocrina determina una secrezione. Partendo dalla stessa sostanza ho reazioni diverse perché è diversa la via di trasduzione del segnale. Su questi tessuti ottengo effetti così diversi perché all’interno della cellula gli interattori che possono trasdurre il segnale possono essere profondamente diversi. Pur partendo dal complesso ligando-recettore, ciò che importa davvero sono i tipi di proteine che interagiscono all’interno della cellula, infatti sappiamo benissimo che quando abbiamo le proteine G trimeriche, il cAMP o il calcio dipende dal tipo cellulare avere attività biologiche diverse che consentano a queste molecole di operare risposte diverse e dunque specifiche.

Abbiamo già detto che anche la concentrazione della sostanza bioattiva o del fattore di crescita è importante, infatti se una cellula si trova isolata in un tessuto ha un unico destino, ovvero la morte cellulare per apoptosi, non può vivere separata da altre cellule e senza stimoli trofici, ma se la concentrazione o il numero di queste sostanze bioattive aumenta anche l’attività dei processi biologici importanti, come la proliferazione e il differenziamento. Molte di queste sostanze agiscono in modo cooperativo e sinergico, l’azione ad esempio di 5 sostanze bioattive diverse è più efficace di solo 3 sostanze, ma per avere l’effetto di queste 5 sostanze potrebbe bastare anche una sola sostanza ad alta concentrazione. Quindi potrei ottenere l’effetto di proliferazione (ma anche di differenziamento o di attivazione cellulare) se ad esempio [A] è molto alta oppure se [A] è bassa e ci sono altre sostanze che mediano la stessa “pathway proliferativa”, si parla in questo caso in particolare di un effetto di sommazione, ovvero dell’aggiunta di stimoli che lavorano secondo un meccanismo cooperativo e sinergico. Questo è un motivo di estrema variabilità di risposta da parte delle cellule nei vari tessuti o microambienti.

Cosa vuol dire via di segnalazione? Di solito c’è una proteina esterna che costituisce il segnale e sulla superficie della cellula bersaglio un recettore che lega questo segnale. La prima cosa che succede quando il recettore ha interagito con il ligando è che si hanno delle modificazioni nella struttura del recettore. Queste modificazioni permettono in vari modi l’interazione del recettore con proteine che sono all’interno della cellula nel citosol, quindi determinano la capacità di interazione su domini ben precisi. Si forma in particolare un “interattoma”, cioè si comincia a costruire una filiera di proteine che si condizionano l’una con l’altra fino ad attivare un enzima. Questo (di solito una chinasi, ma potrebbe essere anche l’enzima che forma i cAMP o la fosfolipasi Cγ ) fosforilando determina una cascata di eventi su proteine bersaglio che permettono al segnale di arrivare dentro al nucleo dove viene attivata la trascrizione di un particolare gene.

Il sistema è molto plastico perché la cellula eucariotica degli organismi più evoluti è in grado, a seconda degli stimoli che riceve, di modificare la sua espressione genica. Quindi avremo delle sostanze esterne secrete, che chiameremo ligandi, dei recettori, degli interattori intracitoplasmatici che portano il segnale al nucleo attraverso la modificazione di fattori trascrizionali o dell’assetto della cromatina e meccanismi di controllo dell’espressione genica, che arrivano fino a condizionare l’espressione genica. Quindi la cellula risponde allo stimolo esterno modificando il suo comportamento, è quindi molto sensibile a questi stimoli diversamente dai procarioti, che non hanno tutto questo, e dagli eucarioti inferiori che rispondono in maniera molto meno articolata rispetto a una cellula eucariotica superiore.