Scambi cellulari

Ora passiamo ad analizzare i meccanismi di trasporto attraverso la membrana cellulare: come la membrana cellulare scambia molecole con l’ambiente extracellulare?

Si parla di un meccanismo a diffusione passiva, ovvero c’è un passaggio secondo gradiente di alcune sostanze, in particolare acqua, gas come l’azoto, l’anidride carbonica, l’ossigeno (per pressione parziale), piccole molecole non cariche, come urea ed etanolo e sostanze lipofile come gli ormoni.

Da qui la pericolosità dell’etanolo per le cellule epatiche, infatti il nostro fegato può smaltire 100 ml di etanolo al giorno, ma se ne introduciamo di più subiamo danni agli epatociti, che si esplicano in situazioni di cirrosi.

Per quanto riguarda invece il trasporto facilitato, esso richiede l’intervento di una proteina trasportatrice, canale, attraverso cui possa passare la particolare sostanza.

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È anche questo in ogni caso un trasporto passivo, poiché non richiede l’utilizzo di energia. Le sostanze che utilizzeranno questo tipo di meccanismo dunque passeranno nell’ambiente intracellulare o extracellulare per gradiente di concentrazione. Una famiglia particolare di questo tipo di proteine trasportatrici è quella dei trasportatori del glucosio, le glucosio permeasi, ovvero i vari GLUT (glucose transporter), una famiglia molto importante perché in assenza di questi trasportatori avremmo bisogno che la concentrazione ematica del glucosio fosse 14 mM, perché ne entrasse una quantità davvero minima nelle cellule, ma 14 mM è un valore glicemico per cui si è ampiamente in coma diabetico. Con i trasportatori GLUT invece basta una concentrazione di 1,5 mM per ottenere un “uptake” del 50 % del glucosio ematico. Un particolare tipo di trasportatore della famiglia dei GLUT è il simporto presente nelle cellule epiteliali dell’intestino e del rene, che accoppia all’ingresso nella cellula di una molecola di glucosio, l’ingresso di due ioni Na+, sfruttando il gradiente elettrochimico di questi ultimi. Per quanto riguarda il trasporto attivo, se consideriamo le concentrazioni cellulari ed extracellulari dei principali ioni, importanti per l’omeostasi cellulare, ci rendiamo conto che alcuni di essi hanno concentrazioni molto diverse dentro e fuori la cellula. Prendendo ad esempio il sodio, possiamo certamente asserire che esso dovrebbe entrare secondo gradiente nella cellula, ma le concentrazioni intracellulari ed extracellulari invece si mantengono costanti, perché la cellula ha imparato a lavorare contro gradiente per mantenere le concentrazioni ioniche a lei congeniali. Questo grazie a delle proteine, dei canali ionici, che utilizzano ATP, quindi consumano energia. Questi canali portano fuori o dentro la cellula ioni contro gradiente, ed esempi importanti di questi canali ionici, che possiedono ovviamente dei siti di legame per l’ATP, sono strutture multiproteiche molto complesse. Tra queste possiamo citare le pompe protoniche, che abbiamo visto essere abbondanti sulle membrane dei lisosomi, importanti per il mantenimento dei diversi pH, nei diversi compartimenti cellulari. Abbiamo anche le pompe del calcio, che espellono dalla cellula due ioni Ca++ contro gradiente, inoltre ci sono anche le pompe sodio-potassio, che sono antiporti cationici, formati da più proteine, ovvero sono tetrametri formati da due subunità α e due subunità β, con le subunità β sono quelle che effettivamente fanno lo scambio e che legano ATP. Queste pompe espellono tre ioni Na+ dalla cellula, e contemporaneamente fanno entrare due ioni K+, entrambe le operazioni sono infatti contro gradiente. Questo ultimo tipo di pompe sono di vitale importanza in tutti i tipi cellulari. Per capire bene il loro funzionamento bisogna conoscere le concentrazioni degli ioni presenti nel sangue, all’interno e all’esterno della cellula. Ad esempio il canale del calcio è uno dei più importanti dal punto di vista biologico, il calcio è molto importante nell’attivazione di segnali, per questo la sua concentrazione citosolica deve essere praticamente inesistente, vi sono infatti alcune proteine preposte a legarlo, altre invece come la calmodulina che sono importanti nella via di trasduzione del segnale. Sulla cellula sono presenti anche altri trasportatori particolari chiamati MDR (Multi-Drug Resistence), fanno parte dei canali della famiglia ABC e sono detossificanti, infatti dopo aver iniziato una chemioterapia questi trasportatori permette di acquisire resistenze ai farmaci. A spese di ATP portano fuori sostanze tossiche dalla cellula, è infatti un meccanismo di difesa importante per far uscire i farmaci che entrano nella cellula. Sono molto studiati dagli oncologi ma non si è ancora riuscito a bloccare queste pompe in questi trattamenti. Da un punto di vista strutturale sono formati dalle due estremità presenti a livello citosolico, aventi due regioni di legame con l’ATP, e due porzioni formate da 6 passi transmembrana ciascuna.

Esiste comunque una logica della distribuzione di questi canali, ad esempio a livello delle cellule epiteliali dello stomaco di topo vediamo come siano presenti una porzione apicale ed una porzione basale polarizzate (si parla di flusso unidirezionale) attraverso le giunzioni cellulari, in particolare abbiamo la banda 3 presente a livello del polo basolaterale che trasporta nella cellula Cl, che verrà poi destinato nello stomaco, mentre gli ioni H+ originano dall’anidrasi carbonica che trasforma la CO2 acquistata dalla porzione basale della cellula, con H2O in H2CO3, e questi H+ passano nello stomaco grazie alla pompa K+/H+, hanno quindi una direzionalità verso il lume, dove con il Cl formano acido cloridrico e abbassano il pH (fino a un valore di circa 1,5) perchè possano essere svolte importanti funzioni. In caso di ulcera gastrica la zona infiammata viene sostituita da tessuto fibroso, si ha dunque che non avvengono più a questo livello scambi di sostanze verso il lume dello stomaco. Nell’intestino invece la polarità degli enterociti permette lo scambio di glucosio tra il lume intestinale e i vasi sanguigni presenti a livello basale, che permette la distribuzione del glucosio a tutto l’organismo, in particolare il glucosio viene internalizzato da un trasportatore che è il SGLT1, che lo internalizza con due ioni sodio, poi attraverso il GLUT2 il glucosio esce dalla membrana cellulare per gradiente di concentrazione mentre gli ioni sodio escono con la pompa Na+/K+ ATPasi. Questo è il significato molto importante della polarità della membrana cellulare, che è presente in particolare anche a livello del pancreas, dove abbiamo che le vescicole contenenti enzimi digestivi vengono riversate dai dotti pancreatici nell’intestino secondo una direzione polarizzata, per funzionare durante la digestione, anche se in caso di pancreatiti acute (gli enzimi si trovano nel sangue) le situazioni iniziano ad essere piuttoto gravi, in quanto si verifica un’alterazione della polarità di queste vescicole, che si direzionano ora verso il polo vascolare. Anche nel fegato la bile viene indirizzata soltanto sui dotti biliari, ma anche in questo caso delle epatiti possono causare problemi analoghi a quelli che abbiamo visto prima per il pancreas.

Questi canali ionici rappresentano anche un ottima maniera per rispondere a variazioni saline di concentrazione esterna, come si può verificare ad esempio nella situazione di coma iperosmolare, ad esempio quando la concentrazione di sali nel sangue aumenta, le cellule perdono tanta acqua, diventano molto piccole e condensano, rischiano infatti di non funzionare più, ma vengono attivati canali per il sodio (ad esempio il canale GLUT) e per il cloro (una proteina equivalente alla banda 3) per poter richiamare acqua, inoltre è internalizzato glucosio per prendere l’energia che serve a mantenere questi canali attivi, ma il consumo energetico è talmente elevato che la situazione non è sostenibile per le cellule per molto tempo.