Cosa sono le citochine?

Le citochine sono delle piccole proteine a basso peso molecolare secrete da diversi citotipi, si suddivisono in citochine pro-infiammatorie, citochine che regolano l’imunità specifica e fattori di crescita emopoietici. Godono di proprietà particolari tra cui una breve emivita, cioè vengono sintetizzate e degradate in pochissimo tempo, inoltre queste molecole godono di una proprietà detta pleiotropismo, ovvero a seconda del tipo cellulare possono fare delle cose profondamente diverse, infine possono agire insieme ad altre citochine per attivare uno stesso processo, avendo quindi un comportamento sinergico o cooperativo. Ognuna di esse è riconosciuta da un recettore specifico, in particolare questi recettori sono suddivisi in 4 classi, ed in generale sono molto diversi tra loro, infatti devono rendere conto del legame specifico che devono andare a fare con le citochine, possiamo infatti vederli sia in forma di trimeri che di dimeri, aventi ad esempio siti ricchi in prolina o diversi ponti disolfuro, oppure possono anche essere proteine ad α-elica nella membrana cellulare. Le citochine agiscono su tanti tipi cellulari, e molte di esse sono regolate a cascata, vale a dire che una citochina regola l’espressione di un’altra citochina.

I meccanismi con cui agiscono le citochine sono di tre tipi: paracrino, endocrino e autocrino. Il meccanismo paracrino è il più rappresentato e viene attuato nello stesso microambiente della cellula, in quanto avviene tra cellule effettrici che producono la citochina, e cellule bersaglio che espongono il recettore, vicine tra loro (la maggiore efficienza di questo processo si ha quando le due cellule sono a contatto). Se le citochine devono invece diffondersi attraverso la matrice extracellulare, allora è importante la concentrazione di queste citochine perchè nella matrice esistono enzimi in grado di degradarle. Quando le cellule effettrici e quelle bersaglio si trovano in due tessuti diversi e le citochine vengono riversate in circolo, si parla di meccanismo endocrino (o ormonale, anche se dosarle nel sangue, per la loro bassa concentrazione, è praticamente impossibile). Un esempio ne è la eritropoietina, che viene prodotta nei reni e agisce sulle cellule del midollo osseo. Nel meccanismo autocrino, la cellula effettrice è anche la cellula bersaglio perchè espone i recettori per la citochina che secerne. Un esempio classico è quello dell’interleuchina-2. Può essere un meccanismo molto pericoloso, perchè esiste la possibilità che la citochina entri in contatto con il recettore all’interno della cellula: in questo modo c’è una via segnalatoria che agisce in maniera non corretta, e se porta a delle modificazioni importanti può anche dare origine ad una situazione tumorale.

Le attività che svolgono nell’organismo le citochine sono diverse, infatti sono importanti nel controllo della proliferazione cellulare, nel controllo del differenziamento cellulare, nel controllo dell’apoptosi, nel controllo della produzione delle cellule del sangue, nel controllo della risposta immunitaria, in particolare sia nell’immunità naturale (aspecifica) contro virus e parassiti, sia nella regolazione delle attività citotossiche (tipo le attività delle cellule NK) e dei fagociti, nella risposta infiammatoria, nel processo di riparazione delle ferite e nel rimodellamento e nella formazione del tessuto osseo.

Le citochine prevedono molte famiglie costituite da piccole proteine, in particolare la classificazione generale prevede i seguenti raggruppamenti: fattori di crescita, interleuchine (perchè mettono in contatto i leucociti, sono divise in circa una ventina di tipologie, che possono dare origine a vie di trasduzione del segnale con recettori tirosin cinasici, o la via JAK/STAT, come l’interleuchina-2), monochine (prodotti dai monociti e dai macrofagi), fattori di crescita trasformanti (come il TGF-β, anche se non è propriamente un fattore trasformante), fattori di necrosi tumorale (chiamati così perchè inizialmente furono trovati nelle masse in necrosi dei tumori, come il TNF-α, ma non svolgono assolutamente questa funzione), interferoni (usati come farmaci nelle epatiti virali o in alcuni tipi di neoplasie), fattori di stimolazione delle colonie emopoietiche e fattori di crescita emopoietici.

Sebbene le attività di queste citochine siano molto simili a quelle degli ormoni, anche come meccanismo, non possono essere tutti inclusi nella stessa famiglia in quanto gli ormoni sono prodotti dalle ghiandole endocrine e si sa precisamente la loro localizzazione d’origine, mentre le cellule effettrici che producono le citochine sono distribuite in tutto l’organismo e rientrano nei vari meccanismi in maniera locale, senza dunque una collocazione precisa in origine. Le citochine si differenziano dunque dagli ormoni perché essendo prodotte da tanti tipi cellulari, in particolare da linfociti T, magrofagi, monociti o cellule endoteliali, non c’è in realtà un luogo specifico di produzione, esse vengono prodotte quando è necessario farlo nei vari microambienti.

Per quanto riguarda le CITOCHINE CHE MEDIANO L’IMMUNITA’ SPECIFICA, innanzitutto diciamo che intendiamo con immunità specifica quella dei linfociti T e B, mentre quella che abbiamo visto prima era l’immunità naturale, cioè legata ai meccanismi generali dell’infiammazione.

Tra queste citochine includiamo l’INTERLEUCHINA-2, molto importante per la proliferazione dei linfociti T, l’INTERLEUCHINA-4, il TGF-β inibisce invece la proliferazione cellulare, poi abbiamo l’INTERFERONE-γ, condiviso con le citochine pro-infiammatorie, che va ad attivare i linfociti NK in seguito ad infezione virale, abbiamo l’INTERLEUCHINA-5 che è molto importante per il differenziamento dei granulociti eosinofili e la LINFOTOSSINA che attiva i granulociti neutrofili e le cellule endoteliali.

Vediamo come funzionano queste citochine in un meccanismo di funzionamento in cui rientrano le IL-2: la cellula APC (Antigen Presenting Cell) è una cellula dendritica, un macrofago, che quando incontra un virus o un agente estraneo all’organismo, va a frammentare le proteine virali e invece di portarle ai lisosomi compie un processamento diverso. Queste proteine virali vengono ridotte a piccoli peptidi che vengono portati nel reticolo endoplasmatico e poi in superficie dalle molecole di istocompatibilità (MHC di classe 1 e 2), se avviene il legame con questa molecola. La cellula T-helper possiede il recettore (T-cell Receptor) che fa adesione con la cellula APC perché riconosce questa molecola esposta sulla membrana cellulare, si ha così un’interazione tra una cellula APC e un linfocita T, in particolare solo con quello che riconosce quel peptide segnale. Avvenuta questa interazione, l’APC comincia a secernere interleuchina-1. Questa agisce attraverso il suo recettore sulla cellula T, che è ancora una cellula quiescente e determina l’espressione da parte di quest’ultima di interleuchina-2, e l’aumento di espressione del recettore dell’interleuchina 2 agisce sul linfocita stesso con un meccanismo autocrino stimolandone la proliferazione. Si producono così tante cellule uguali che esprimo il recettore per la cellula T specifica che riconosce il peptide, la risposta da qualitativa (una cellula) diventa ora quantitativa, vengono quindi prodotti dei cloni cellulari, attraverso il processo di PROLIFERAZIONE CLONALE, che avviene solo per opera di un massiccio stimolo antigenico o nei tumori.

Ci si chiede ora perché il sistema immunologico non è in grado di controllare la proliferazione tumorale: Rosemberg, un chirurgo toracico, pensò di isolare i linfociti T dalle zone peritumorali, quelli che in teoria dovrebbero aver preso contatto con antigeni tumorali. Mise queste cellule in coltura in vitro stimolandole con IL2, ed esse si moltiplicarono, poi li iniettò nuovamente nel paziente e vide che in alcuni pazienti scomparvero completamente le masse tumorali, in altri no. Gli antigeni tumorali non sono infatti così frequenti, infatti il tumore non è così diverso da una cellula normale e quindi spesso il nostro sistema immunitario non lo riconosce. Nel cancro del polmone e nel melanoma ci sono invece degli antigeni e in questo caso l’immunoterapia è efficace. Oggi la terapia di Rosemberg non si usa più perché è troppo costosa, non sempre funziona, inoltre ci sono enormi effetti collaterali. Oggi se un tumore ha un antigene tumorale (una proteina di superficie posseduta solo dal tumore, un marcatore tumorale), si fa infatti un’immunoterapia, ovvero si produce su questo antigene tumorale un anticorpo e lo si inietta nel paziente con legata una sostanza radioattiva o tossica: l’anticorpo si va a legare quindi all’antigene e i raggi γ distruggono la cellula tumorale. Nella maggior parte dei tumori comunque non ci sono marcatori che permettano di intervenire tramite immunoterapia.

Per quanto riguarda la VIA DI TRASDUZIONE DEL TGF-β, vediamo che questa molecola ha come recettore un tetramero che lega due molecole di TGF-β, mentre per quanto riguarda gli interattori interni, appartenenti alla famiglia degli SMAD, servono a portare il messaggio al DNA, in particolare andando ad attivare geni che inibiscono la proliferazione cellulare. Il TGF-β può quindi stimolare o inibire la proliferazione, indurre la sintesi di IL1 e sopprime in vivo l’infiammazione inibendo la proliferazione di tutti i fagociti mononucleati.