Osteoporosi e Rimodellamento Osseo

L’omeostasi minerale è il mantenimento in un equilibrio relativamente stabile della concentrazione degli ioni minerali nei liquidi organici, in particolare nel caso del calcio lo scheletro entra in gioco in questo processo perchè contiene oltre il 99 % del calcio nell’organismo.
Questo è dovuto al fatto che il calcio lo introduciamo solo con gli alimenti, inoltre la concentrazione di calcio deve stare in un range ben specifico altrimenti si muore, tra i 5 mg e i 20 mg in 100 ml di sangue, inoltre l’assunzione alimentare del calcio è discontinua, non è sempre assicurata, e può risultare momentaneamente alterata da affezioni patologiche.

Esistono diversi tipi di osteoporosi, ad esempio l’osteoporosi post-menopausale, di cui l’individuo non se ne accorge, ma ne risentiamo solo quando intervengono delle lesioni ossee, mentre esiste anche un processo più lento negli uomini che è l’osteoporosi post-andropausale, mentre dagli ottant’anni in poi un individuo è sicuramente affetto da osteoporosi senile. Quello che si consiglia oggi è di fare una radiografia sulla colonna vertebrale e sulla testa del femore, le due zone più importanti in cui valutare la perdita di calcio nell’organismo. Ci sono alcune persone che ne perdono poco ma altre ne perdono tanto, in questo caso la terapia consigliata è quella di assumere calcio e vitamina d, in modo da bloccare l’attività degli osteoclasti.

La vitamina d3, una vitamina liposolubile, entra nel sangue attraverso l’intestino, grazie all’introduzione con la dieta, oppure quando si è esposti ai raggi solari il 7-deidrocolesterolo presente nella cute è trasformato in colecalciferolo o vitamina d3, poi nel fegato la 25-α-idrossilasi attacca un idrossile al composto in posizione 25 che diventa 25-idrossicolecalciferolo, o calcifediolo (25-ohd3). È ancora una vitamina liposolubile, infatti chi ha del grasso ha anche delle scorte importanti di questa vitamina. Il calcifediolo poi passa nel rene e la 1-α-idrossilasi forma il calcitriolo o 1-25(oh)2d3. Il calcitriolo è idrosolubile e induce l’attività degli enterociti di assumere il calcio dagli alimenti, in caso di danni al rene infatti si va infatti incontro all’osteodistrofia renale, che porta alla morte dell’individuo in poco tempo se non trattata.

Le cellule sensibili ad un abbassamento del calcio nel sangue sono le cellule delle paratiroidi, particolari ghiandole nelle vicinanze della tiroide che producono paratormone, il quale stimola il parenchima renale a produrre l’enzima 1-α-idrossilasi, che porta alla produzione di calcitriolo, che a sua volta stimola gli enterociti del duodeno a produrre le proteine carrier del calcio, che dunque entra nel sangue più facilmente, inoltre a livello del rene diminuisce la calciuria, ovvero si perde meno calcio dalle urine, aumenta dunque la calcemia a livello del sangue. Il paratormone interviene anche sugli osteclasti, attivandone l’attività attraverso le cellule della linea osteogenica, manca infatti il recettore per il paratormone sugli osteoclasti.

Le cellule sensibili ad un aumento della calcemia sono le cellule della tiroide, in particolare le cellule c che sono in grado di produrre calcitonina. Questo ormone è in grado a livello del duodeno di diminuire l’assorbimento del calcio, inoltre aumenta la calciuria, la perdita di calcio nelle urine, dunque si abbassa la calcemia nel sangue. La calcitonina ha anche un azione inibitoria sugli osteclasti, anche se presenta delle controindicazioni e oggi non viene più usata in queste terapie di abbassamento della calcemia. Nelle terapie odierne abbiamo visto che bloccare gli osteoclasti è fattibile, ma il modo di attivare gli osteoblasti invece non è ancora stato scoperto.

In tutti e due i casi abbiamo anche una minima parte di calcio che viene persa a livello fecale, ma se tutto questo sistema funziona l’osso non interviene, solo se c’è qualcosa che non funziona l’osso interviene attraverso il processo di rimodellamento.

L’osteoporosi biochimica avviene quando l’organismo è messo a dieta di calcio, dopo due mesi infatti se andiamo ad osservare l’arto di un animale messo a dieta di calcio, vediamo che è diminuita notevolmente la struttura ossea, inoltre si nota che l’individuo aveva due paratiroidi enormi.

Osserviamo che dopo due mesi di disuso di una struttura ossea (in cui abbiamo anche inattivato le strutture neurali che attivano le cellule), ad esempio un radio, abbiamo una mancanza di struttura ossea distribuita uniformemente nella sezione vista trasversalmente, e si parla di osteoporosi da disuso, mentre nell’osteoporosi biochimica la struttura ossea manca esclusivamente nella parte centrale.
Questo si spiega perchè il paratormone nella osteoporosi biochimica agisce in un animale che non manca di peso corporeo, quando un arto è soggetto a normali sollecitazioni ciò che è presente all’interno dei segmenti scheletrici è la porzione di osso meno caricata, che dunque viene prelevata, ma se l’osso non viene più caricato, non c’è bisogno di operare questa distinzione di riassorbimento di calcio da parte degli osteclasti, dunque viene riassorbito dappertutto il calcio, in maniera casuale. Gli osteoclasti ricevono questo segnale dalla linea osteogenetica, per questo danno luogo a due risposte diverse apparentemente in una stessa situazione dell’organismo, ovvero una bassa calcemia.

Un esperimento in cui abbiamo inserito un osso nel dorso della pecora, non sollecitato da azioni che sono pedurate nel tempo, hanno portato al completo riassorbimento dell’osso nel giro di qualche mese, mentre se lo piazziamo con una molla in modo che venga sollecitato continuamente vediamo come sia sollecitato da azioni di modellamento e rimodellamento osseo.
Inoltre in un altro esperimento in una pecora abbiamo visto che un radio sovraccaricato a livello di un arto, a confronto con l’arto omologo in cui sono presenti un radio ed un ulna normali, va incontro a processi di rimodellamento osseo, fino ad arrivare ad una struttura che ha più o meno la stessa superficie trasversale del radio e dell’ulna normali da un punto di vista funzionale.

In inghilterra venne compiuto un esperimento omologo sui porcellini, ma vennero usati degli estensimetri, che sono apparecchiature che infisse nell’osso valutano le sue microdeformazioni conseguenti al carico cui è sottoposto: nel radio sovraccaricato le microdeformazioni aumentano molto rispetto al radio di controllo. Inoltre, mano a mano che viene aggiunto nuovo osso, le microdeformazioni ovviamente calano, perché con più massa le sollecitazioni specifiche sono minori, e nel momento in cui i valori pareggiano quelli dell’osso di controllo, quindi quelli fisiologici, la deposizione cessa.
In effetti in tali variate condizioni l’osso non è più, alla fine, sovraccaricato, in quanto la nuova massa risponde al peso esattamente come avveniva prima della modificazione.

Questo ci ha portato a dire che le microdeformazioni sono variabilmente presenti nella struttura ossea in un range che va da 50 a 2500 microdeformazioni in un determinato lasso di tempo, entro il quale l’osteocita non dà segnale, si parla infatti di setpoint fisiologici di deformazione, se però vanno al di sotto di questo range si passa allo stato di scarico meccanico, c’è troppa struttura ossea per il carico attuale e parte dunque il riassorbimento osseo, mentre al contrario se andiamo in una situazione di sovraccarico, superiamo cioè le 2500 deformazioni, andiamo incontro ad una fase di deposizione ossea per sopperire ai carichi meccanici sull’osso.

Ma la risposta che l’osso dà alle sollecitazioni meccaniche è uguale o diversa alle sollecitazioni di tipo minerale?
In pratica ci chiediamo se sotto il controllo di agenti meccanici o non meccanici, le cellule ossee regolano l’omeostasi scheletrica e l’omeostasi minerale con due trattamenti diversi o con lo stesso trattamento. Nelll’osteoporosi biochimica la perdita della massa ossea viene ridotta dall’esercizio fisico e aggravata dall’immobilizzazione, inoltre la soglia di eccitabilità dei meccanosensori (osteociti) alle deformazioni meccaniche può essere alterata da sostanze di natura ormonale, come il paratormone e gli estrogeni, dunque possiamo concludere che entrambi questi fatti indicano che nell’osteoporosi biochimica e nell’osteoporosi da disuso il meccanismo di risposta è simile, in entrambi i casi viene aumentata o diminuita la sensibilità degli osteociti alle situazioni di osteoporosi, attraverso stimoli meccanici o ormonali.

 

La trasmissione dei segnali tra le cellule ossee

E’ stata indagata in gran parte su osteoblasti ed osteoclasti, mentre in realtà nella struttura ossea sono presenti anche osteociti, cellule di rivestimento e cellule stromali. In uno scheletro adulto in steady state il 5 % di cellule presenti è rappresentato dagli osteoblasti e l’1 % dagli osteoclasti, mentre il 94 % dalle cellule sempre presenti che abbiamo citato in precedenza, che dunque fungono da mediatori del segnale per la comparsa di osteoblasti ed osteoclasti, quindi le cellule in questo caso più importanti sono le cellule della “resting phase”, il sistema cellulare di base dell’osso, collegate in un sincizio funzionale attraverso gap junction.

Nell’osso è nota la “volume transmission”, in pratica rappresentata da ormoni che si tramettono dal vaso ai canalicoli dell’osso, gli osteociti sono infatti ricchissimi di recettori per questi ormoni, mentre la “wiring transmission” è data dai prolungamenti cellulari che si toccano e trasmettono informazioni, si pensa in particolare segnali meccanici mentre i segnali inviati con la “volume transmission” sono in particolare di natura biochimica. In un esperimento sotto la spinta di uno stimolatore meccanico, l’osso morto senza osteociti all’interno ha presentato una fuoriuscita di corrente sottoforma di ioni che erano contenuti all’interno, una corrente di circa 30 ma che nel giro di 60 minuti calava a zero, mentre la struttura ossea con osteociti vivi all’interno, sotto sollecitazioni meccaniche dava origine ad una corrente di 70 ma e dopo 60 minuti era ancora presente la corrente, dunque c’era anche una persistenza di corrente nel tempo. Il trasduttore del segnale meccanico è dato dunque dalla formazione di flussi ionici che decorrono nei canalicoli e quando incontrano l’osteocita vanno ad attivarlo, facendogli buttare fuori nei suoi canalicoli ioni che mantengono il segnale, ed il tutto è mantenuto grazie alla microporosità dell’osso.

Il sistema, in presenza di scariche fisiologiche nella norma è inibito dai meccanosensori interni, mentre una dose di carica più alta induce la trasformazione delle cellule di rivestimento in osteoblasti, addirittura nelle condizioni di riposo un eccesso di paratormone o una carenza di estrogeni permette all’osteocita di essere meno sensibile alle forze meccaniche, richiamando così l’osteocita che riassorbe osso. Le cellule della linea osteogenica si pensa che controllino gli osteoclasti attraverso il recettore rank presente a livello dei precursori degli osteoclasti, che vien infatti attivato dal rankl prodotto dalle cellule della linea osteogenica, si formano così osteoclasti che vanno a riassorbire osso, ma può venire anche prodotta osteoprotegerina dalle cellule della linea osteogenica, che quando è presente si lega al rankl e non si formano così gli osteoclasti. Il paratormone aumenta l’attività di produzione del rankl, mentre gli estrogeni aumenterebbero la concentrazione di osteoprotegerina.