Ormoni tiroidei

La tiroide è costituita da follicoli, rivestiti da un epitelio mono-stratificato, con delle cellule follicolari di diversa altezza a seconda dello stato funzionale (abbiamo delle cellule prismatiche in fase di produzione e in fase di riassorbimento della colloide, mentre abbiamo delle cellule piatte dopo la secrezione della colloide e prima del riassorbimento).
Il minerale essenziale per la funzione della tiroide è lo iodio: il bilancio dello iodio è essenziale per la funzionalità della tiroide. Per mantenere un bilancio in equilibrio, la quantità introdotta con la dieta deve essere uguale alla quantità eliminata. Mediamente si introducono con la dieta circa 400 µg di iodio al giorno
Di questa quantità introdotta, una buona parte passa direttamente al rene e viene eliminata, indicativamente l’80 % della quantità introdotta, corrispondente quindi a 320 µg.
Quindi questa quantità viene eliminata con le urine. 

Il restante 20 % (circa 80 µg) viene invece catturato dalla tiroide e in parte (20 µg) viene nuovamente eliminato per finire ancora una volta nel rene, l’altra parte invece viene utilizzata per il turnover degli ormoni tiroidei. Quindi, quest’ultima quantità (60 µg) viene organificata, inserita negli ormoni, va in giro per i tessuti, viene utilizzata, gli ormoni vengono deiodati e quindi di nuovo 390 µg di iodio al giorno vanno a finire nel rene e vengono eliminati con le urine.
Una piccola quota che resta legata agli ormoni, che non sono deiodati (10 µg), viene eliminata con le feci. Perciò, per mantenere un’adeguata funzionalità del nostro organismo, quello che entra deve anche uscire. Infatti vi è un’eliminazione di una quota pari a quella che è stata introdotta con la dieta.

Gli ormoni tiroidei fanno parte di quella categoria (come le catecolamine) di ormoni derivati da singoli aminoacidi. Quel singolo aminoacido è la tirosina. Alla tirosina viene aggiunto un atomo di iodio ed essa diventa monoiodotirosina (MIT), oppure vengono aggiunti due atomi di iodio ed essa diventa diiodotirosina (DIT). 

La monoiodotirosina e la diiodotirosina vengono a loro volta combinate per formare la tironina, essenzialmente si può vedere come gli anelli benzenici vengano fusi perché vi sono due ormoni per molecola. A questo punto non si parla più di tirosina ma si parla di tironina. Se si combinano due molecole di diiodotirosina, ottengo una molecola di tetraiodotironina. La tetraiodotironina si chiama anche tiroxina o T4. Se combino invece una molecola di diiodotirosina con una molecola di monoiodotirosina, ottengo chiaramente una triiodotironina o T3. La forma corretta della triiodotironina è 3,5,3’. Cioè, nello schema la formazione della triiodotironina, si vede che ci sono delle I che indicano gli atomi di iodio e dei numeri che stanno ad indicare le posizioni degli atomi di carbonio, detto questo, essendo la forma corretta e funzionale della triiodotironina quella 3,5,3’, significa che manca l’atomo di iodio al 5’. Dunque, sul secondo anello, quello più distale della molecola di tironina, manca un atomo di iodio. Se invece mancasse un atomo di iodio al 5, ossia se avete una 3,3’,5’ – triiodotironina, questa è la T3 inversa e non ha un’efficacia fisiologica. La forma fisiologicamente efficace è quindi la 3,5,3’ – triiodotironina o T3, ma è molto abbondante anche la produzione di tiroxina o tetraiodotironina, che in un secondo momento viene deiodata per dare origine alla triiodotironina. Una certa quantità di tiroxina può anche essere deiodata a T3 inversa, ma questa non ha un’efficacia fisiologica.

La regolazione del processo che avviene all’interno della cellula tiroidea

Il TSH ha un’azione di stimolo su tutte le fasi della sintesi e della regolazione della produzione degli ormoni tiroidei. Come possiamo riassumere il discorso della regolazione, della sintesi e della liberazione degli ormoni tiroidei? Essenzialmente possiamo dire che è implicato il circuito ipotalamico-ipofisario e il sistema TRH-TSH, ma c’è il feedback negativo operato dagli ormoni tiroidei (essenzialmente svolto dal T3, che è quello attivo ed efficace). Però, d’altra parte, non è irrilevante il fatto che ci sia una sovrabbondanza di T4 in circolo perché, in realtà, si è dimostrato che il T3 deiodato all’interno della cellula (quindi a partire dal T4) è più efficace del T3 che arriva direttamente in quanto tale alle cellule. Quindi è importante che ci sia il T4 che è un ormone di per sé inefficace, ma che rappresenta la stragrande maggioranza dell’ormone che si trova in circolo. Quando nelle cellule arriva il T4, questo viene deiodato e diventa T3, e questo T3 è efficace sulle cellule sia a livello dei tessuti periferici, dove provoca un aumento del consumo di ossigeno e una produzione di calore, ma anche a livello dell’ipofisi e dell’ipotalamo, chiudendo il feedback negativo. Perciò, T4/T3 ha un valore elevato perché la stragrande maggioranza, circa il 90 %, è rappresentato dal T4 (in circolo), ma alla fine poi il T4 viene deiodato a formare il T3 (cioè la forma efficace). Come per il TSH, anche per gli ormoni tiroidei c’è una modesta oscillazione o ritmo circadiano, per cui aumenta leggermente la produzione di TSH, e quindi anche degli ormoni tiroidei, più o meno durante la notte, anche se si tratta di una cosa non particolarmente spiccata o rilevante.

I fattori importanti nella stimolazione di TRH, TSH e per gli ormoni tiroidei

L’apporto calorico (i fattori calorici, e quindi l’apporto energetico) con l’introduzione appunto di calorie e il deposito dei grassi nel tessuto adiposo stimolano il sistema del TRH, il TSH, e quindi anche gli ormoni tiroidei. Rientra nel discorso del TSH, e quindi anche in quello degli ormoni tiroidei, la leptina, un ormone che viene prodotto proprio dal tessuto adiposo e che entra probabilmente in gioco regolando l’ingestione e le spese caloriche, compreso l’appetito e il metabolismo, che stimola anche la produzione di TSH, quindi degli ormoni tiroidei. Un altro fattore è l’esposizione al freddo, nell’uomo essenzialmente è a lungo termine (ci vogliono delle settimane perché vi sia una reazione di aumento nella produzione degli ormoni tiroidei). C’è un livello di base nella produzione degli ormoni tiroidei che viene modulato (essenzialmente è aumentato dal TSH). La disponibilità di iodio è cruciale per la regolazione della produzione degli ormoni tiroidei. Il discorso non è così banale come potrebbe sembrare. Infatti si potrebbe pensare che nel caso in cui non vi sia dello iodio, la tiroide non produca degli ormoni tiroidei. Questo è vero, perché la carenza di iodio è una delle cause principali di ipofunzionalità tiroidea. Quindi se non viene introdotto sufficiente iodio con la dieta, la tiroide non riesce a produrre i propri ormoni. Cosa succede se a questo punto noi somministriamo dello iodio e lo riportiamo ad una quota normale? La tiroide si riattiva e produce la sua quota di ormoni tiroidei. Cosa succede se noi continuiamo a somministrare iodio e ne somministriamo di più rispetto ai valori normali? In tal caso abbiamo l’effetto opposto: a bassi dosaggi, un aumento dello iodio provoca un aumento della produzione di ormoni tiroidei, ma ad alti dosaggi plasmatici lo iodio inibisce la produzione degli ormoni tiroidei. Questo è detto effetto di Wolff – Chaikoff. La tiroide, in qualche modo, si autoregola in base alla disponibilità di iodio. Quindi è chiaro che se non c’è lo iodio, essa non riesce a produrre gli ormoni (è un effetto di mancanza), se però c’è un altissimo dosaggio di iodio, la tiroide non iperproduce gli ormoni tiroidei, ma vi è una loro diminuzione, e la produzione di ormoni tiroidei viene inibita. Quindi la tiroide si regola anche nel caso in cui l’organismo assuma iodio in eccesso con la dieta.

Ci sono ormoni e neuromediatori che agiscono a livello tiroideo, come l’adrenalina, che, ad esempio, stimola la produzione di TSH e di ormoni tiroidei. Inoltre, gli ormoni tiroidei hanno molti effetti in comune con l’adrenalina e la noradrenalina, cioè quegli ormoni della midollare del surrene e, come potete ricordare, la noradrenalina è anche un neuromediatore dell’ortosimpatico. Perciò c’è un certo livello di cooperazione e di coattivazione tra l’ortosimpatico e la midollare del surrene da una parte, e gli ormoni tiroidei dall’altra. L’adrenalina agisce a livello della tiroide, e quindi aumenta la produzione degli ormoni tiroidei. Ovviamente non è ancora chiara quella che è l’interazione tra questi ormoni, ma di sicuro i loro effetti si sovrappongono, si parla infatti di cooperazione e di collaborazione. La tiroide libera all’incirca il 90 % di T4 e solo un 10 % di T3 (quindi si tratta degli ormoni circolanti). Ricordando quanto già detto in precedenza, il T4 a livello plasmatico è molto più abbondante rispetto al T3. Nel plasma il T4 è presente circa 65 volte in più del T3. Questo è possibile perché la concentrazione plasmatica di un ormone non dipende solo dalla velocità di produzione da parte della ghiandola, ma dipende per esempio anche dalla velocità di degradazione. Quindi, in circolo c’è un dosaggio di T4 enormemente più elevato rispetto al dosaggio di T3. Un altro fattore che entra in gioco è quello relativo alle proteine di trasporto, infatti, in circolo, gli ormoni circolano liberi per una certa quota, ma per la stragrande maggioranza sono legati a delle proteine di trasporto.

Per il T4, l’ormone circolante libero è lo 0,03 % del totale.

Per il T3, l’ormone circolante libero è lo 0,3 % del totale.

Gli ormoni liberi sono indicati con la sigla in cui l’ormone compare con una “f” davanti, dove f sta per free, cioè libero, quindi sono fT4 ed fT3. In ogni caso, sebbene la quota di ormone circolante libero per il T4 sia dello 0,03 % del suo totale, e quella relativa al T3 sia dello 0,3 %, l’ormone libero è comunque molto maggiore come concentrazione nel T4 rispetto al T3. Ovviamente la proporzione si abbassa, anche se di poco, perché voi avete una quantità maggiore di T4 legato rispetto al T3.

Le proteine leganti sono:

  • TBG (Tyroxine Binding Globuline), lega circa il 70 % degli ormoni tiroidei
  • TTR (transtiretina), chiamata anche prealbumina, legante gli ormoni tiroidei, ne lega il 10-15 %
  • Albumine, ne legano il 15-20 %
  • Lipoproteine, ne legano il 3 % circa

Le proteine che trasportano la maggior parte degli ormoni tiroidei sono la TBG e la TTR. L’importanza delle proteine leganti gli ormoni tiroidei, è che gli ormoni tiroidei liberi sono quelli che, da una parte, vengono catturati dai tessuti periferici e che svolgono la loro azione biologica e, dall’altra parte, quelli che vengono degradati ed eliminati con maggiore facilità. Il fatto che vi sia una quota così alta di ormoni tiroidei legati, fa sì che una quota bassissima sia disponibile per compiere il proprio ruolo fisiologico, ma d’altra parte anche che una quota bassissima venga catturata, degradata ed eliminata a livello renale.

Gli effetti degli ormoni tiroidei

Il meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei è per un’azione diretta sul DNA. Gli ormoni tiroidei passano la membrana cellulare, passano la membrana nucleare e vanno ad agire direttamente sul DNA, andando a provocare la trascrizione del DNA in una molecola complementare di mRNA e quindi, di conseguenza, si giunge alla sintesi di nuove proteine. Gli effetti degli ormoni tiroidei non sono tutti solo a livello del DNA e del nucleo, ci sono sicuramente anche degli effetti post-trascrizionali. Ci sono dei recettori per gli ormoni tiroidei anche a livello del citoplasma e dei mitocondri. Si tratta di effetti meno conosciuti e meno importanti, ma sicuramente ci sono. Gli effetti più importanti si hanno a livello di DNA, RNA, sulla trascrizione e sulla traduzione degli acidi nucleici.

I meccanismi d’azione degli ormoni tiroidei

I meccanismi fondamentali sono essenzialmente 2, di cui uno sicuramente è meno importante rispetto all’altro.

  • Il meccanismo meno importante è la sintesi di una proteina che si chiama UCP (UnCoupling Protein, o proteina disaccoppiante). Si tratta di una proteina disaccoppiante la fosforilazione ossidativa, questo disaccoppiamento riduce l’efficienza della fosforilazione ossidativa. Essa fa sì che l’energia venga consumata, ma che vengano prodotti meno legami fosforici ad alta energia. L’energia, quindi, viene dispersa come calore invece di essere immagazzinata per i processi metabolici della cellula.
  • Il secondo meccanismo, quello ovviamente più importante e anche più certo, riguarda l’aumento del numero di molecole disponibili e l’aumento dell’attività di ogni singola molecola di pompa Na+ / K+. Le pompe sodio-potassio, rappresentano le principali consumatrici di energia all’interno della cellula. La stragrande quantità di energia che viene consumata dalla cellula viene consumata dalle pompe Na+ / K+ per vari motivi. Essenzialmente, le pompe sodio-potassio servono per mantenere le concentrazioni adeguate degli ioni dentro e fuori rispetto alla cellula, e sappiamo che queste concentrazioni sono essenziali per mantenere una cellula funzionale, per consentirle di rispondere ai segnali biologici, per garantire la trasduzione e la conduzione del segnale (mantenendo un certo potenziale di membrana).

D’altra parte, le pompe Na+ / K+ servono anche come motore per i meccanismi di trasporto, cotrasporto ed antiporto. Questo aumento del numero e dell’attività delle pompe Na+ / K+ fa sì che aumenti il consumo di energia, che aumenti il consumo di ossigeno. I nostri processi metabolici sono abbastanza poco efficienti e noi, in realtà, delle calorie che consumiamo ne sfruttiamo per produrre lavoro all’incirca un 25 %, mentre un 65 % lo eliminiamo come calore. Gli ormoni tiroidei aumentano il consumo di ossigeno e aumentano la produzione di calore.

Gli effetti fisiologici degli ormoni tiroidei

  • AUMENTO DEL CONSUMO DI OSSIGENO (il consumo di ossigeno in un soggetto normale a riposo, è pari a 250-300 ml/min), in un soggetto affetto da ipertiroidismo può quasi raddoppiare, mentre in un soggetto affetto da ipotiroidismo il consumo di ossigeno può ridursi fino a 150 ml/min.
  • EFFETTO CALORIGENO: i nostri meccanismi metabolici sono generalmente poco efficienti, ed una buona parte dell’energia che consumiamo viene in realtà dispersa e sprecata come calore. Questo effetto calorigeno si ha a livello di quasi tutti i tessuti, ma non proprio tutti: prevale a livello del cuore, della mucosa gastrica, del fegato e del muscolo liscio.

Dal punto di vista del meccanismo cellulare essenzialmente ci sono due effetti fondamentali degli ormoni tiroidei, dove per ormoni tiroidei intendiamo la T3 in forma attiva e la T4 come forma di trasporto:

  • l’effetto calorigeno, inoltre aumenta il consumo di ossigeno, disaccoppiando la fosforilazione ossidativa, e quindi aumenta la produzione di calore
  • un altro modo in cui aumenta la produzione di calore è che aumenta l’attività delle pompe sodio-potassio, quindi aumenta la principale causa di consumo energetico della cellula

Questi effetti sono presenti in quasi tutti gli organi del nostro organismo, esclusi la milza, il cervello e i testicoli, dove la temperatura tende ad essere mantenuta costante.

Gli altri effetti fisiologici degli ormoni tiroidei sul nostro organismo

  • Gli ormoni tiroidei essenzialmente accelerano tutte le fasi del metabolismo, di tutte le sostanze. A differenza di altri ormoni, come il GH o gli ormoni corticosteroidi, in cui possiamo identificare un effetto ipoglicemizzante o iperglicemizzante, gli ormoni tiroidei tendono ad aumentare tutte le fasi del metabolismo delle sostanze energetiche, quindi proprio il turn-over delle sostanze. Quindi aumentano in generale tutte le fasi del metabolismo, sia anaboliche che cataboliche: quindi abbiamo l’assunzione di glucosio, la glicogenosintesi, la gluconeogenesi, ma anche la glicogenolisi, e lo stesso vale per gli acidi grassi.
  • Gli ormoni tiroidei hanno un effetto potente di stimolazione sull’accrescimento corporeo: favoriscono l’accrescimento in lunghezza delle ossa lunghe e l’aumento di volume del tessuto muscolare e di tutti i parenchimi (per il fegato, il rene ed altri ancora). Questo effetto è particolarmente evidente nell’individuo in fase di crescita, nel bambino e nella fase adolescenziale, ma perdura anche in termini di mantenimento del trofismo nell’adulto.
  • Sul sistema nervoso centrale manca l’effetto calorigeno, ma ciò non vuol dire che gli ormoni tiroidei non abbiano nessuno effetto, infatti durante le fasi delle crescita essi favoriscono la crescita morfologica e funzionale del sistema nervoso centrale, ad esempio con la moltiplicazione neuronale, la formazione di nuovi dendriti e l’allungamento degli assoni. Finita la fase della crescita, nell’adulto gli ormoni tiroidei continuano ad avere un effetto favorente e facilitante di tutte le funzioni del sistema nervoso centrale, tanto è vero che un soggetto che presenta un ipertiroidismo spesso viene definito tachipsichico, perchè ha una notevole reattività e velocità di pensiero, viene definito anche tachilalico perchè parla rapidissimamente, ed anche tachiprassico perchè agisce in modo molto rapido (tachi = veloce). Quindi gli ormoni tiroidei esaltano le funzioni del sistema nervoso centrale, invece la carenza di essi ne provoca un generale rallentamento.
  • Gli effetti degli ormoni tiroidei sull’apparato respiratorio sono sia diretti che indiretti:
  • Diretti: come su tutti i parenchimi viene aumentato il metabolismo ed il trofismo anche a livello dell’apparato respiratorio ed a livello dei muscoli respiratori, per cui tenderanno ad aumentare la ventilazione
  • Indiretti: aumentando il consumo dell’ossigeno a livello dell’organismo in toto (in un soggetto ipertiroideo il consumo di ossigeno può arrivare a superare anche i 400 ml a riposo, mentre mediamente in un soggetto normale si aggira intorno ai 250-300 ml al minuto) e conseguentemente la produzione di CO2 in maniera indiretta, determinano un aumento della ventilazione alveolare
  • Anche gli effetti sul sistema cardiovascolare degli ormoni tiroidei sono in parte diretti e in parte riflessi:
  • Diretti: gli ormoni tiroidei favoriscono la funzionalità del ventricolo e quindi la funzionalità miocardica
  • Indiretti: aumentando il metabolismo periferico, aumentano le richieste, di conseguenza la gittata cardiaca aumenterà, sia perchè è sostenuta dall’azione favorente degli ormoni, sia in risposta alle richieste periferiche aumentate.
    Dal punto di vista pratico se ci troviamo davanti una persona che ha un ipertiroidismo, quello che ci possiamo aspettare di trovare è un aumento della frequenza cardiaca (abbiamo una tachicardia) e dal punto di vista della misurazione della pressione arteriosa si ha una tendenza all’aumento della pressione sistolica, perchè aumenta la funzionalità del ventricolo. D’altra parte, dato l’aumento delle richieste periferiche, si ha un abbassamento delle resistenze periferiche, con una generale vasodilatazione, quindi si ha una riduzione della pressione diastolica. Perciò l’effetto tipico degli ormoni tiroidei è l’aumento della pressione sistolica e la riduzione della pressione diastolica, quindi abbiamo un aumento del polso pressorio
  • L’effetto degli ormoni tiroidei sull’apparato riproduttivo non è un effetto diretto, che invece è dato più dalle gonadotropine, però durante lo sviluppo delle gonadi hanno un ruolo permissivo, un effetto trofico favorente. Quindi soprattutto durante lo sviluppo, se c’è un ipotiroidismo le gonadi tendono a non svilupparsi in maniera adeguata, perchè manca l’effetto trofico generale degli ormoni tiroidei.
  • Gli ormoni tiroidei hanno un’azione sul rene, che ha però degli effetti sulla funzionalità respiratoria: c’è infatti un aumento della sintesi di eritropoietina (o EPO), che provoca un aumento nella produzione di emoglobina e di globuli rossi. Questo si traduce in un aumento del contenuto e della capacità di trasporto dell’ossigeno nel sangue.