Anatomia del Timo

Il timo è l’altro organo centrale dell’apparato emolinfopoietico.

Il timo non forma alcuna cellula (vengono tutte prodotte nel midollo osseo), ma ha il compito di addestrare i linfociti T.
Si trova nel mediastino anteriore-superiore e quando è molto sviluppato sporge nella parte più inferiore del collo.

Il timo è un organo che deriva dalla terza tasca branchiale ed presente anche nel neonato dove pesa circa 15 grammi. Alla pubertà il suo peso arriva fino ai 40 grammi poi decresce. È un organo impari e mediano formato da due lobi, destro e sinistro congiunti da connettivo, che termina in alto e in basso coi corni superiori e coi corni inferiori.

È un organo che sta davanti ai grossi vasi, ha dimensioni variabili (in alcuni bambini è talmente grande da provocare difficoltà respiratorie) e i corni superiori possono raggiungere anche il collo, fino a toccare la tiroide. È compreso nel mediastino superiore, diventa poi il corpo adiposo retrosternale che è in grado di aumentare le risposte immunitarie. Il timo può arrivare anche davanti al pericardio e quando è ingrossato, ipertrofico può scendere su di esso soprattutto dalla parte destra. Per quanto riguarda i rapporti di lato si trovano i polmoni e le pleure mediastiniche, davanti lo sterno, dietro ci sono la vena cava, l’aorta, la forcella arteriosa, il vago e la trachea.

Il timo è costituito da 2 lobi, uno destro e uno sinistro, e se noi facciamo una sezione trasversa a questo livello del timo, osserviamo che i 2 lobi di destra e di sinistra sono separati da un setto di connettivo, non disposto sul piano mediano, ma obliquo.

Ciascun lobo poi è suddiviso in sottounità da tralci della capsula connettivale che riveste il timo, le cui trabecole si addentrano nel timo, non completamente (perché si addentrano solo fino al confine cortico-midollare, infatti vedremo che esiste una corticale e una midollare nel timo) suddividendo ciascun lobo in lobuli, lobulini e lobuletti (sempre più piccoli).

Il timo è un organo parenchimatoso e quindi è dotato di uno stroma e di un parenchima (essenzialmente formato da timociti, cioè linfociti T).

Vi è una differenza di colorazione fra corticale e midollare è data dalla densità dei linfociti (cioè la presenza numerica).
I linfociti sono molto più abbondanti/numerosi nella corticale e molto più scarsi nella midollare.
I linfociti hanno un rapporto nucleo-citoplasmatico comunque a favore del nucleo, quindi più linfociti ci sono, più il nucleo è colorato e si vede bene, mentre meno linfociti ci sono, meno questa colorazione è intensa.

In realtà sembra che nella midollare si trovi non più del 5-7 % dei timociti e questo perché i timociti se non superano l’esame dell’acquisizione dell’immunocompetenza in maniera precisa, vengono distrutti. Il 95 % dei timociti viene cassato.

Quindi il timo concorre alla differenziazione, all’espansione clonale e all’acquisizione dell’immunocompetenza dei linfociti T.

Parallelamente a questo, i linfociti T che acquisiscono l’immunocompetenza, devono acquisire la tolleranza nei confronti delle sostanze del proprio organismo (per evitare l’instaurarsi di patologie su base autoimmune: cioè il corpo che produce anticorpi o cellule contro i prodotti del proprio organismo).

Se questo non si verifica, cioè se il linfocita non acquisisce l’immunocompetenza corretta o se il linfocita non esprime la tolleranza, viene fagocitato e distrutto nel passaggio dalla corticale alla midollare.

Il timo è un organo che presenta uno stroma e un parenchima, ma in realtà lo stroma profondo del timo è dato da elementi cellulari particolari, le cellule epiteliali.
Queste cellule epiteliali formano un reticolo epiteliale, infatti il timo viene definito come un organo linfo-epiteliale.
Questo perchè in realtà, al di sotto della capsula connettivale delle trabecole, lo stroma che profondamente forma il traliccio nelle cui maglie sono compresi i linfociti T che si stanno differenziando (cioè i timociti) è formato da cellule epiteliali.
Queste cellule epiteliali sono cellule dendritiche, con un pirenoforo (che contiene il nucleo) e tanti prolungamenti che si interconnettono (si intercongiungono con giunzioni specializzate) a sigillare delle maglie nelle quali sono intrappolati i timociti.
In realtà non esiste un unico tipo di cellule epiteliali che costituisce questo stroma del timo, ma ne esistono più tipi (almeno 6) che si possono schematizzare così:

  • cellule epiteliali del 1° tipo: sono semplicemente le cellule epiteliali che rivestono il versante interno della capsula connettivale. Sembra che secernano sostanze che possono attrarre elementi staminali.
  • cellule epiteliali del 2°, 3°, 4° tipo: stanno nell’ambito dello spessore della corticale del timo e sono cellule dendritiche con prolungamenti che si interconnettono per circondare le maglie nelle quali sono intrappolati i linfociti T. Alcune di queste cellule, che hanno un pirenoforo più grande perché hanno un citoplasma più abbondante, sono state chiamate cellule nutrici timiche.
  • cellule epiteliali del 5° tipo: sembra che non abbiano alcuna specializzazione particolare, sono semplicemente delle cellule epiteliali che si trovano al confine fra la corticale e la midollare, cioè fra quella porzione in cui i timociti hanno un’altissima densità e quella dove invece sono più scarsamente rappresentati.
  • cellule epiteliali del 6° tipo: stanno nella midollare e possono avere 2 aspetti:

    • cellule fusiformi, sembra che queste cellule producano dei fattori timici come timusina, timulina, timopentina, citochine.
    • cellule piatte, sembra che siano cellule dall’aspetto degenerativo che si assemblano come sono assemblate le bratte di una cipolla quando viene tagliata trasversalmente all’asse longitudinale del bulbo. Queste cellule del 6° tipo piatte formano delle formazioni a bratte di cipolla che prendono il nome di corpuscoli di Hassal. Recentemente si crede che i corpuscoli di Hassal non siano altro che l’evidenza della degenerazione delle cellule del compartimento epiteliale del timo. Prima si pensava che i corpuscoli di Hassal fossero espressione della funzionalità del timo e quindi più si andava avanti con gli anni, più il timo era attivo perché maggiori erano i corpuscoli di Hassal.
      In realtà è vero che con l’età aumentano i corpuscoli di Hassal, ma questo perché aumentano le cellule in degenerazione del reticolo epiteliale che non vengono smaltite e che formano i corpuscoli di Hassal. Quindi i corpuscoli di Hassal sono un aspetto degenerativo del reticolo epiteliale, più che una dimostrazione di maggior efficacia del timo con l’aumentare dell’età (cioè è il contrario).

Le cellule del reticolo epiteliale, per come sono situate e per i rapporti che hanno, rivestono tutto quello con cui potrebbe venire in contatto il timocita (rivestono la capsula, le trabecole, i vasi e anche il versante esterno degli endoteli è rivestito da queste cellule epiteliali).

Nell’insieme le cellule del reticolo epiteliale hanno queste funzioni:

  • produzione di fattori timici (come timusina, timulina, timopentina, citochine, etc.) che sono fattori di crescita e di differenziazione per i timociti
  • barriera emato-timica, infatti se le cellule epiteliali rivestono l’esterno dei vasi si può presupporre una funzione simile alla barriera emato-encafalica (in cui alcune cellule gliali come gli astrociti tappezzano l’esterno degli endoteli e i neuroni così non vengono in contatto con gli endoteli).

Le cellule epiteliali del timo inoltre sono molto più selettive, quindi difficilmente una sostanza iniettata passa, ma se passa attraversa la barriera emato-timica data dal reticolo epiteliale.

  • fagocitosi, aiutano ad eliminare quei linfociti T che non si sono correttamente addestrati (vi è tolleranza zero, non ci si può permettere di mettere in circolo un linfocita T che non riconosca un antigene perché a questo poi seguirebbe un clone e cioè una parte di cellule dell’apparato non reattive agli antigeni o un linfocita T che non ha acquisito la tolleranza del self).

La selezione è veramente drastica, soltanto il 5 % circa dei timociti viene immesso in circolo.

Apriamo una parentesi per informarvi sui tipi di acquisizione dell’immunocompetenza dei linfociti T (anche se ancora non si sa come stanno esattamente le cose).
L’immunocompetenza può essere acquisita in 2 modi:

  • antigene dipendente
  • antigene indipendente

Prima si pensava che l’acquisizione dell’immunocompetenza fosse principalmente antigene indipendente (come facciamo noi, che ci stiamo addestrando a fare i medici e stiamo studiando il timo e alla fine della lezione conosceremo il timo pur non avendolo mai visto veramente, non avendolo mai avuto davanti ai nostri occhi. Noi abbiamo solo la rappresentazione grafica che il docente ci propone del timo, ma non abbiamo il timo).
L’acquisizione dell’immunocompetenza del timo, invece, antigene dipendente è paragonabile al caso in cui studiassimo il timo sezionandolo e guardandolo direttamente.
Quindi prima si pensava che l’acquisizione dell’immunocompetenza prescindesse dalla presenza dell’antigene, adesso sembra invece che la presenza di alcuni antigeni sia prevista per l’acquisizione dell’immunocompetenza.

Fino ad ora abbiamo visto, lo stroma connettivale, le trabecole, il reticolo epiteliale (i sei tipi di cellule epiteliali), i timociti e gli endoteli.

Vi sono però anche altri elementi cellulari presenti all’interno del timo.

cellule che presentano l'antigeneInfatti nel comparto midollare o al confine cortico-midollare vi sono anche macrofagi (abbiamo detto che le cellule epiteliali hanno attività macrofagica, ma vi sono anche dei macrofagi veri e propri) e cellule larghe a citoplasma chiaro dette APC (antigene presenting cells, cioè cellule che presentano l’antigene).

Recentemente poi, nella midollare è stata notata la presenza scarsa di linfociti B-immunocompetenti (questo amplia la definizione classica di timo: organo linfo-epiteliale che presenta esclusivamente linfociti T).

Questa scoperta ha fatto paragonare la sola parte midollare del timo ad un organo linfatico periferico, cioè nella midollare del timo ci sarebbero sia i linfociti T che hanno acquisito la loro immunocompetenza durante la transumanza dalla corticale alla midollare, che questa scarsa, ma esistente, presenza di linfociti B-immunocompetenti.

Dopo la pubertà inizia una lenta involuzione del timo che porta le cellule stromali ad infarcirsi di elementi adipocitari e alla fine si forma, come già detto, il corpo adiposo retro-sternale (che non è altro che un ammasso di tessuto adiposo, che contiene però, per tutta la vita, anche isolotti timici funzionanti).

Quindi la quantità di parenchima timico diminuisce, ma gli isolotti sono comunque funzionanti.

 

Vascolarizzazione del timo:

Il timo è uno dei pochi organi che non presenta un ilo, cioè non ha un punto in cui, in maniera peculiare, entrano le arterie ed escono lo vene.
I suoi vasi entrano ed escono in più punti della capsula che riveste il timo.
Di solito le arterie viaggiano nelle trabecole interlobulari fino ad arrivare alla giunzione cortico-midollare e poi, a questo livello, entrano nel parenchima del timo e danno sia dei rami midollari che dei rami corticali.
Poi alle arterie seguono i capillari, poi le venule post-capillari e le venule imboccano le trabecole interlobulari e poi fuoriescono da vari punti della capsula.
I vasi, che si trovano nella corticale e nella midollare del timo, hanno caratteristiche diverse perché:

  • i vasi della corticale sono tutti completamente tappezzati dalle cellule del reticolo epiteliale, cioè vi è la barriera emato-timica che impedisce alle sostanze di penetrare nel parenchima timico.
  • nei vasi della midollare, questo rivestimento di cellule epiteliali invece non è completo

Questo è uno dei motivi che faceva dire precedentemente agli autori che i timociti nella corticale, essendo completamente isolati da tutto quello che poteva arrivare al timo dal sangue, acquisivano l’immunocompetenza antigene indipendente e, quando erano già immunocompetenti, passavano dalla corticale alla midollare e lì la barriera emato-timica non è massima perché vi sono vasi non completamente rivestiti da reticolo epiteliale.
Nel timo, tra il comparto capillare e le venule che drenano il sangue, vi è un tipo particolare di vasi, cioè le venule post-capillari, che sono venule con un endotelio caratteristico perché presenta un endotelio cubico anziché piatto e un lume più stretto.

Secondo alcuni autori è questo il tratto in cui i linfociti T (prodotti nel midollo osseo, che devono andare nel timo per addestrarsi) riconoscono il punto in cui devono abbandonare il torrente ematico per entrare nel timo.
Secondo altri autori, è sempre a livello di questo tratto (quello delle venule post-capillari, anche se questo è stato dimostrato per ora solo a livello degli organi linfatici periferici) che avviene la migrazione inversa, cioè quando i linfociti T addestrati abbandonano il parenchima timico per entrare nel letto capillare e nel torrente ematico a livello di queste venule post-capillari.
E’cioè un punto di transito da e per il parenchima timico.